Architecture moléculaire des récepteurs NMDA : Arrangement tétramérique et interfaces entre sous-unités

Les récepteurs NMDA (rNMDAs) sont des récepteurs-canaux membranaires activés par le glutamate, neurotransmetteur excitateur, et impliqués dans diverses formes de plasticité synaptique et pathologies. Ces hétérotétramères obligatoires opèrent en dimère-de-dimères, associant généralement deux sous-unités GluN1 et deux GluN2A-D. Déterminer l'arrangement spatial des sous-unités d'un rNMDA est essentiel à la compréhension des mécanismes régissant son fonctionnement et du rôle joué par les interfaces entre sous-unités et entre domaines, notamment N-terminal (NTD) et de liaison des agonistes (ABD). En combinant modélisation moléculaire, mutagenèse dirigée, biochimie sur cystéines et électrophysiologie, nous montrons que ces sous-unités s'arrangent selon un ordre alterné, avec les sous-unités identiques diamétralement opposées, et révélons l'existence d'une interface inter-dimère entre les ABDs GluN1. Nous avons aussi implémenté dans les ovocytes de Xénope une technique innovante consistant à incorporer un acide-aminé non-naturel photo-réactif (UAA) dans un rNMDA. Cette approche, basée sur l'expansion du code génétique, a permis de créer un rNMDA sensible à la lumière. L'introduction d'UAAs aux interfaces entre sous-unités GluN1 et GluN2, révèle le rôle joué par deux de ces interfaces: (1) entre les lobes supérieurs des NTDs, dans le contrôle "sous-unité spécifique" de l'activité et (2) entre les lobes inférieurs des ABDs, dans l'inhibition allostérique par le zinc. Ces travaux apportent des informations sur l'architecture moléculaire des rNMDAs et révèlent l'importance des réarrangements structuraux aux interfaces entre sous-unités voisines dans les fonctions du récepteur.