Importance de la protéase mitochondriale Lon dans le maintien de l'homéostasie protéique et de la fonction mitochondriale

Principal producteur d’énergie de la cellule eucaryote, la mitochondrie est aussi une source majeure d’espèces réactives de l’oxygène et une cible privilégiée des dommages oxydatifs causés aux protéines. Face à ces mécanismes impliqués dans le vieillissement et un nombre important de pathologies, la mitochondrie dispose de systèmes de maintenance des protéines parmi lesquels la protéase Lon. L’objectif de cette thèse a été de préciser le rôle de cette protéase de la matrice mitochondriale impliquée dans l’homéostasie des protéines mitochondriales et l’élimination des protéines oxydées. Cette étude menée sur des cellules HeLa transformées de façon à pouvoir significativement restreindre l’expression de Lon montre qu'une déficience en Lon affecte l’homéostasie protéique en élevant les niveaux de protéines carbonylées. Nous avons aussi identifié un certain nombre de protéines présentant une variation des niveaux d’expression et des modifications oxydatives en absence de Lon. La fonction mitochondriale est également perturbée en absence de Lon puisque celle-ci s’accompagne d’une baisse de l’activité de la chaîne respiratoire. De plus, plus du tiers des protéines affectées par une défaillance en Lon sont mitochondriales et environ la moitié d’entre elles interviennent dans deux domaines : le métabolisme énergétique et le contrôle qualité des protéines. La fragmentation du réseau mitochondrial et de potentielles atteintes à l’intégrité de l’ADN mitochondrial notées dans les cellules sans Lon sont d’autres arguments en faveur d’une dysfonction mitochondriale. Enfin l’impact d’une déficience en Lon varie selon que le milieu de culture est supplémenté en glucose ou en galactose.