Études structurales et fonctionnelles des récepteurs P2X7

Structural and functional studies of P2X7 receptors Les récepteurs P2X, activés par l’ATP, font partie de la famille des « Ligand Gated Ion Channels » (LGICs). Ces récepteurs, qui sont exprimés par de nombreux types cellulaires, sont impliqués dans des processus pathophysiologiques divers. En particulier, il a été démontré que le sous-type P2X7 (P2X7R) joue un rôle dans de nombreuses pathologies, y compris l’inflammation chronique ainsi que la douleur neuropathique. Ce récepteur représente donc une cible thérapeutique importante. Le sous-type P2X7 est considéré comme un récepteur possédant des particularités remarquables qui le distinguent des autres sous-types de la famille d’un point de vue structural comme fonctionnel. Plus spécifiquement, deux caractéristiques font que le récepteur P2X7 est unique dans la famille P2X : le phénomène de facilitation et celui de « macropore formation » ou perméabilisation. La facilitation décrit une augmentation importante de courant produite par une application prolongée ou répétée d’ATP. La formation du macropore concerne, quant à elle, une perméabilité aux molécules de taille de l’ordre du nanomètre (<900 Da) à travers la membrane cellulaire suite à l’activation du récepteur P2X7. Ces deux phénomènes, connus dans la littérature depuis longtemps, restent énigmatiques, et leurs mécanismes moléculaires peu connus. Cette thèse à pour but l’élucidation des détails structuraux et fonctionnels des récepteurs P2X7, en utilisant des techniques diverses, telles que l’utilisation des outils optochimiques ainsi que des enregistrements d’électrophysiologie en canal unique. Ces travaux se concentrent principalement sur la résolution des mécanismes moléculaires des phénomènes de facilitation et de formation du macropore, uniques au sous-type P2X7. Ce projet a également permis d’établir l’existence d’un complexe protéique entre la famille de canaux chlores activés par le calcium (CaCC) TMEM16s et le récepteur P2X7, qui module divers aspects fonctionnels des P2X7Rs.