Nouvelles approches génétiques pour l'étude des épilepsies

Ce travail de thèse s'inscrit dans un projet de recherche translationnelle visant à améliorer le diagnostic génétique des épilepsies, en développant et en appliquant des outils innovants pour interpréter les variants génétiques rares. L'épilepsie est une pathologie neurologique fréquente avec une forte composante génétique : 30 à 50 % des épilepsies précoces ont une origine monogénique identifiable. Les encéphalopathies développementales et épileptiques (DEE), souvent liées à des variants de novo, sont parmi les formes les plus monogéniques. À l'inverse, les épilepsies généralisées génétiques (GGE) sont plus polygéniques et de révélation plus tardive. Dans ce contexte, nous avons développé ou évalué plusieurs outils d'interprétation des variants : • SpliceAI-visual : une interface visuelle pour interpréter les prédictions numériques de SpliceAI sur les variants d'épissage. Cet outil exploite les scores bruts plutôt que les delta scores, permettant une interprétation plus fine et rapide, utile pour guider les validations fonctionnelles (RT-PCR, minigène).• Modélisation 3D : nous avons exploré les apports et limites de la modélisation tridimensionnelle pour estimer l'impact structural de variants faux-sens, illustré par les variants du gène ARF1 impliqués dans des troubles du neurodéveloppement avec épilepsie, microcéphalie et hétérotopie périventriculaire.Grâce à cette expertise, nous avons analysé de grandes cohortes de patients avec plusieurs résultats clés :• Cohorte EPIGENE (2563 patients) : le taux de diagnostic moléculaire global est de 27 %. Les syndromes avec les rendements les plus élevés sont le syndrome de Dravet (41 %) et les DEE infantiles précoces (34 %). Un début précoce des crises est un facteur prédictif significatif. L'étude identifie aussi des corrélations génotype-phénotype (SYNGAP1, KCNT1, GRIN2A) et une hétérogénéité génétique variable selon les syndromes. • Formes familiales de GGE : une approche complémentaire sur des familles soudanaises a permis d'identifier des variants candidats monogéniques (ex. FAT1) et d'explorer une base oligogénique potentielle avec implication de gènes du développement neuronal (DCHS1, ASTN2). Un modèle bayésien innovant a été conçu pour tester l'oligogénisme dans des familles avec consanguinité. Perspectives : L'interprétation des variants rares reste un défi central, amplifié par le volume croissant de variants de signification incertaine. L'intégration des données cliniques est cruciale, notamment pour les variants de novo. Le nombre de gènes impliqués dans des transmissions autosomiques récessives est aussi en augmentation. Ce travail contribue à définir des stratégies de diagnostic optimales et à mieux comprendre la génétique complexe des épilepsies.