Nouvelle approche de "chemical HRDness" pour cibler les cellules souches cancéreuses

La résistance thérapeutique représente un enjeu majeur en oncologie, malgré un arsenal thérapeutique en évolution constante. De nombreuse étude montre que le développement d’une tumeur, la formation de rechute et de métastases est promue par les cellules souche cancéreuse (CSC). Le développement de nouvelles thérapies pour cibler les CSCs est donc essentiel. Pour identifier rapidement un anti-CSC, nous avons cribler une banque de 1200 composer approuver par la FDA afin de repositionner l’un des c’est médicament comme anti-CSCs. Nous avons identifié un antibiotique, le Nifuroxazide (NIF) comme un anti-CSC. En utilisent la chimie Click, nous avons démontré que le NIF est stabilisé spécifiquement dans le noyau des CSC, après sa bio activation par l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH) exprimer exclusivement dans les CSC. Nous avons démontré que le NIF cible les CSC d’une part en générant des pontage inter-brin (ICL), et d’autre part en inhibant la voie STAT3/Fanconi anemia. En effet dans cette étude nous avons mise en évidence pour la première fois la régulation transcriptionnelle des genes de Fanconi anemia (FA) par le facteur de transcription STAT3. La voie FA permet la réparation des ICL notamment lors de la réplication via la recombinaison homologue (HR). L’utilisation du NIF va donc induire une « chemical HRDness » dans les CSC et pourrait donc sensibiliser ses cellules au PARPi. C’est ce que nous avons prouvé en construisant un essai pré-clinique testant la combinaison NIF/PARPi. Les résultats sont prometteurs et le NIF pourrait permettre de rendre éligible les patiente atteint de cancer du sein « HR-proficientes » au PARPi.