Rôle de la O-GlcNAc transférase (OGT) dans la physiopathologie hépatique

La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle dynamique et réversible contrôlée par l'activité de deux enzymes, la O-GlcNAc transférase (OGT) et la O-GlcNAcase (OGA). Ces deux enzymes interviennent dans le cycle dynamique de la O-GlcNAcylation sur une grande variété de protéines cytosoliques, nucléaires et mitochondriales d'une manière sensible aux nutriments et au stress (Yang et Qian, 2017). En conséquence, il a été proposé que la O-GlcNAcylation fonctionne comme un capteur de nutriments et de stress régulant les processus cellulaires allant de la transcription et de la traduction à la transduction du signal et au métabolisme. La perturbation de l'homéostasie de l'O-GlcNAcylation a été impliquée dans la pathogenèse de plusieurs maladies humaines, notamment le cancer, le diabète et la neurodégénérescence (Nie et Yi, 2019). Une étude récente a suggéré que l'OGT agit comme un suppresseur de la nécroptose des hépatocytes (une forme spécifique de nécrose régulée) et que la suppression de l'OGT dans le foie des souris déclenche une fibrose hépatique (Zhang et al., 2019). Dans ce contexte, nous avons cherché à déterminer les conséquences d'une délétion ciblée de l'enzyme OGT dans les hépatocytes in vivo et à explorer l'effet d'un changement alimentaire sur le phénotype hépatique. En utilisant des souris présentant un déficit ciblé en OGT dans les hépatocytes (OGTLKO), notre étude révèle que l'OGT est essentiel à l'homéostasie du foie. En utilisant des souris présentant un déficit ciblé en OGT dans les hépatocytes (OGTLKO), notre étude révèle que l'OGT est essentiel à l'homéostasie du foie. Nous avons démontré que l'absence d'OGT est associée à un stress oxydatif, à une inflammation et à une fibrose modérée à 2 semaines, entraînant une fibrose hépatique avancée et l'apparition de nodules de régénération à 8 semaines. Étant donné que l'apport en glucides induit un stress oxydatif (Du et al., 2010 ; Mohanty et al., 2000 ; de Carvalho Vidigal et al., 2012 ; Dickinson et al., 2008), nous avons émis l'hypothèse que le stress oxydatif élevé observé dans le foie pendant 4 semaines était lié à l'augmentation des sucres dans le régime au sevrage. Pour tester cette hypothèse, les souris OGTLWT et OGTLKO ont été sevrés avec un régime pauvre en glucides compensé par une augmentation des lipides (LFHC: 21 % de glucides, 60 % de lipides, 19 % de protéines), ou un régime cétogène (KD: 1 % de glucides, 94% de lipides, 5 % de protéines) ou un régime standard (SD: 69 % de glucides, 4 % de lipides, 26% de protéines). Alors que les régimes LCHF et KD prévenaient le stress oxydatif hépatique chez les souris OGTLKO, seul le KD permettait la réversion complète du phénotype OGTLKO (y compris les lésions hépatiques et la fibrose), ce qui suggère que la réduction de l'apport en glucides au sevrage prévient l'effet délétère de l'absence de l'OGT dans le foie. Compte tenu du phénotype hépatique observé chez les souris OGTLKO nous avons voulu caractériser un modèle original avec une délétion inductible de l'OGT hépatocytaire (OGTINDLKO) et nous avons démontré que le rôle de l'OGT dans le maintien de l'homéostasie hépatique est indépendant de l'âge de la souris. Enfin, vu rôle de l'OGT dans les processus métaboliques de lipogenèse hépatique, nous avons exploré le niveau de l'OGT et de la O-GlcNAcylation dans une population de patients avec une NAFLD et ayant subi une chirurgie bariatrique pour une obesité morbide (Cohorte Abos-CHU de Lille).