Rôle de la protéine d'échafaudage CASK dans le remodelage adaptatif et pathologique, chez le rongeur et l'Homme

Le disque intercalaire est l’entité moléculaire qui connecte deux cardiomyocytes adjacents au niveau de leurs extrémités terminales, à la fois électriquement et mécaniquement, via des complexes protéiques spécifiques. Cette organisation du disque, qui assure la cohésion des cellules myocardiques pendant les cycle de contraction et de relaxation, signe le degré de maturité et la fonctionnalité du cardiomyocyte. La désorganisation du disque est une caractéristique commune à de nombreuses pathologie cardiaques, d’origines héréditaires ou acquises. La compréhension des processus moléculaires impliqués dans l’organisation de ce domaine membranaire, et sa désorganisation dans le contexte pathologique, constituent un champ de recherche très actif. Dans ce contexte, nous avons identifié une protéine de la membrane latérale, CASK, qui contrôle l’organisation de protéines du disque intercalaire en régulant leur trafic antérograde. Dans des modèles in vitro (cardiomyocytes de rats néonataux ou cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines induites), l’invalidation de CASK promeut l’organisation et la stabilité des protéines du disque. L’invalidation de CASK chez le rongeur favorise également l’organisation des protéines du disque et conduit à une amélioration de la performance cardiaque. Chez l’Homme, dans le contexte la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD), une pathologique associé à une perte de cohésion entre cardiomyocytes due à une altération des contacts mécaniques de type desmosome, l’expression de CASK est augmentée. In vitro, dans un modèle cellulaire humain de CAVD, l’invalidation de CASK restaure l’intégrité des contacts desmosomaux. L’ensemble de nos résultats suggère que CASK est un régulateur majeur du trafic intracellulaire, de l’adressage et de l’organisation des protéines du disque intercalaire.