New insights into Brain-derived Neurotrophic Factor Dual Signaling : imbalance implications in mechanisms of neuroprotection and neurotoxicity

Nouveaux aspects dans la double signalisation du "Brain-derived Neurotrophic Factor" : implications d'un déséquilibre dans les mécanismes de neuroprotection et neurotoxicité Le « Brain-Derived Neurotrophic Factor » (BDNF) est la neurotrophine la plus abondante et la plus répandue dans le cerveau humain. De nombreuses études se sont intéressées à son rôle dans la survie neuronale, la croissance et la plasticité synaptique. La signalisation BDNF est dépendante de deux récepteurs, le récepteur tyrosine kinase (TrkB) et le récepteur neurotrophine p75 (p75NTR). Il est bien établi que le rôle trophique du BDNF est assuré via son récepteur de haute-affinité TrkB, alors que la forme précurseur proBDNF active p75NTR vers la voie d'apoptose. Cette double signalisation est physiologiquement contrôlée par un équilibre entre les différentes voies. Les résultats obtenus à partir des études cliniques et des modèles animaux suggèrent un rôle de la signalisation BDNF dans les tauopathies, caractérisées par l'existence de dépôts intracérébraux de protéine tau, une caractéristique commune à certaines maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (MA). Cependant, aucune investigation n'a été menée jusqu'à présent sur les modifications que pouvaient induire les tauopathies dans la signalisation BDNF et si une dérégulation de l'expression du BDNF pouvait affecter ses propres récepteurs TrkB et p75NTR.Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé une lignée de poisson-zèbre transgénique portant la mutation humaine TAUP301L retrouvée notamment dans le démence fronto-temporale. Nous avons mesuré l'expression de BDNF et de ses deux récepteurs au niveau transcriptionnel et protéique. Nous n'avons observé aucune modification des taux d'expression de BDNF et de TrkB, en revanche, nous avons noté une augmentation significative de p75NTR. A l'aide de la même lignée transgénique, nous avons induit une baisse d'expression de BDNF via la micro-injection de morpholinos. De manière remarquable, la baisse d'expression de BDNF affecte de façon différentielle TrkB et p75NTR. En effet, nous avons observé une diminution de l'expression de TrkB et parallèlement une augmentation de p75NTR. De plus, la baisse d'expression de BDNF aggrave la neurotoxicité associée au développement de la tauopathie ce qui se traduit par une augmentation de la mort neuronale et de l'hyperphosphorylation de tau, cette dernière étant concommittante à une activation de la Glycogen Synthétase Kinase 3 beta (GSK3beta).Une diminution de l'effet neuroprotecteur de BDNF à travers un déséquilibre de ces récepteurs de signalisation a été également montré en étudiant le rôle de BDNF au cours du développement de la ligne latérale postérieure (PLL). Ce système est considéré comme un modèle d'étude particulièrement pertinent pour évaluer différents processus biologiques comme la migration cellulaire collective ou la régénération cellulaire. Nous avons détecté l'expression de BDNF dans plusieurs structures de la PLL. La diminution d'expression de BDNF conduit à un défaut de migration du primordium de la PLL, associé à une augmentation de la mort cellulaire. De plus, nous avons observé une réduction de la prolifération cellulaire et un défaut de repousse axonale du nerf, ce qui conduit à des anomalies de régénération à la fois du nerf de la PLL et des cellules ciliées. Nos résultats suggèrent que le BDNF joue un rôle essentiel au cours du développement de la PLL et démontrent la pertinence du système de la ligne latérale en tant que modèle d'étude des fonctions de BDNF.En conclusion, notre étude représente la première analyse du rôle in vivo de BDNF et de ses 2 récepteurs de signalisation. Nous avons ainsi montré les répercussions d'une dérégulation des voies de signalisation du BDNF. Un équilibre entre ces deux voies est essentiel pour le développement et la survie cellulaire, ce qui fait de BDNF non seulement une cible thérapeutique potentielle, mais également une neurotrophine clé pouvant activer plusieurs circuits de signalisation, potentialisant ainsi son rôle protecteur.