Probabilistic modeling in cellular and molecular biology

Modélisation probabiliste en biologie cellulaire et moléculaire De nombreux travaux récents ont démontré l’importance de la stochasticité dans l’expression des gènes à différentes échelles. On passera tout d’abord en revue les principaux résultats expérimentaux pour motiver l’étude de modèles mathèmatiques prenant en comptedes effets aléatoires. On étudiera ensuite deux modèles particuliers où les effets aléatoires induisent des comportements intéressants, en lien avec des résultats expérimentaux : une dynamique intermittente dans un modèle d’auto-régulation de l’expression d’un gène ; et l’émergence d’hétérogénéité à partir d’une population homogène de protéines par modification post-traductionnelle. Dans le Chapitre I, nous avons étudié le modèle standard d’expression des gènes à trois variables : ADN, ARN messager et protéine. L’ADN peut être dans deux états, respectivement “ON“ et “OFF“. La transcription (production d’ARN messagers) peut avoir lieu uniquement dans l’état “ON“. La traduction (production de protéines) est proportionnelleà la quantité d’ARN messager. Enfin la quantité de protéines peut réguler de manière non-linéaire les taux de production précédent. Nous avons utilisé des théorèmesde convergence de processus stochastique pour mettre en évidence différents régimes de ce modèle. Nous avons ainsi prouvé rigoureusement le phénomène de production intermittente d’ARN messagers et/ou de protéines. Les modèles limites obtenues sont alors des modèles hybrides, déterministes par morceaux avec sauts Markoviens. Nous avons étudié le comportement en temps long de ces modèles et prouvé la convergence vers des solutions stationnaires. Enfin, nous avons étudié en détail un modèle réduit, calculé explicitement la solution stationnaire, et étudié le diagramme de bifurcation des densités stationnaires. Ceci a permis 1) de mettre en évidence l’influence de la stochasticité en comparant aux modèles déterministes ; 2) de donner en retour un moyen théorique d’estimer la fonctionde régulation par un problème inverse. Dans le Chapitre II, nous avons étudié une version probabiliste du modèle d’agrégation fragmentation. Cette version permet une définition de la nucléation en accord avec les modèles biologistes pour les maladies à Prion. Pour étudier la nucléation, nous avons utilisé une version stochastique du modèle de Becker-Dôring. Dans ce modèle, l’agrégation est réversible et se fait uniquement par attachement/détachement d’un monomère. Le temps de nucléation est définit comme le premier temps où un noyau (c’est-à-dire un agrégat de taille fixé, cette taille est un paramètre du mod`ele) est formé. Nous avons alors caractérisé la loi du temps de nucléation dans ce modèle. La distribution de probabilitédu temps de nucléation peut prendre différente forme selon les valeurs de paramètres : exponentielle, bimodale, ou de type Weibull. Concernant le temps moyen de nucléation, nous avons mis en évidence deux phénomènes importants. D’une part, le temps moyen denucl´eation est une fonction non-monotone du paramètre cinétique d’agrégation. D’autre part, selon la valeur des autres paramètres, le temps moyen de nucléation peut dépendre fortement ou très faiblement de la quantité initiale de monomère . Ces caractérisations sont importantes pour 1) expliquer des dépendances très faible en les conditions initiales,observées expérimentalement ; 2) déduire la valeur de certains paramètres d’observations expérimentales. Cette étude peut donc être appliqué à des données biologiques. Enfin, concernant un modèle de polymérisation-fragmentation, nous avons montré un théorème limite d’un modèle purement discret vers un modèle hybride, qui peut-être plus utile pourdes simulations numériques, ainsi que pour une étude théorique.