Contre-mesures virales anti-CTIP2 dans le cadre d'une infection productive par le ViH-1

Les cellules infectées de façon latente constituent de sérieux obstacles à l'éradication du VIH et à la guérison complète des patients. Nous avons précédemment rapporté que le facteur cellulaire CTIP2 joue un rôle clé dans l'établissement et dans la persistance de la latence du VIH dans les cellules de la microglie, principaux réservoirs du virus dans le cerveau. En recrutant des complexes enzymatiques au niveau du promoteur viral, CTIP2 inhibe l'expression des gènes en favorisant la compaction de la chromatine et défavorise la réactivation des réservoirs viraux grâce à son activité inhibitrice de l’activité kinase du complexe d’élongation pTEFb. Cependant, nous ne savons pas comment le VIH-1 contrecarre les effets répresseurs de CTIP2 dans des cellules permissives à son expression. Manipuler la machinerie cellulaire d'ubiquitination afin de cibler les protéines hôtes indésirables est une stratégie commune utilisée par les rétrovirus. Ici, nous postulons que la protéine auxiliaire Vpr pourrait favoriser la dégradation de CTIP2 via le complexe CUL4-DDB1-DCAF1 pour contrer ses effets sur la réplication du VIH-1. Nos précédents résultats ont montré que CTIP2 contribuait à la réponse antivirale cellulaire grâce à son activité répressive sur la transcription du VIH. Nous avons montré que l'expression de CTIP2 était induite par un traitement à l'interféron-α suggérant que ce facteur fait partie de la réponse cellulaire à des infections virales. Nous avons observé que la réplication du wt- mais pas du mutant délété pour vpr diminue l'expression de CTIP2 dans des cellules infectées de manières productives. L'expression de Vpr a été corrélée avec une dégradation de CTIP2 et une augmentation de la transcription des gènes du VIH-1. De plus, nous avons montré par des expériences d’immunoprécipitation et de FRET/FLIM que la protéine CTIP2 interagit avec DDB1, DCAF1 et Vpr afin d'induire la dégradation de CTIP2 par la voie du protéasome. Enfin, nous démontrons que DCAF1 est nécessaire à la dégradation de CTIP2 par Vpr dans les noyaux des cellules infectées. Nos résultats suggèrent ainsi que la protéine virale Vpr détourne la machinerie cellulaire et plus spécifiquement la voie de dégradation du protéasome afin d'induire la dégradation de CTIP2. En dégradant CTIP2, le VIH-1 contrecarre une réponse cellulaire anti-virale et favorise ainsi sa réplication. Notre travail a permis de mieux comprendre la nature des mécanismes mis en jeu par le VIH-1 afin de favoriser sa réplication dans les cellules microgliales.