Le canal calcique Orai1 : nouvel acteur impliqué dans la physiopathologie cardiaque

Alors que l’entrée SOC (store-operated Ca2+ entry) portée par les canaux calciques TRPCs (transient receptor potential canonical) et Orai1 est essentielle dans les cellules non-excitables, son rôle physiologique dans les cardiomyocytes adultes reste à élucider. Néanmoins, il est largement admis qu’une entrée SOC exacerbée dépendante des canaux TRPCs et de la protéine régulatrice STIM1 participe à la pathogenèse de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque (IC) par induction de voies pro-hypertrophiques telles que la CaMKII (Ca2+/calmoduline-dépendante kinase II ) et la calcineurine (CaN)/NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). Au contraire, une inhibition fonctionnelle ou une extinction génique des canaux TRPCs et de la protéine STIM1 serait cardioprotectrice contre le stress hypertrophique. Cependant, le rôle physiopathologique des canaux calciques Orai1 dans le cœur reste, à ce jour, méconnu et débattu puisque son extinction in vitro présente un effet bénéfique contre l’hypertrophie des cardiomyocytes alors que son extinction in vivo présente des effets délétères avec le développement d’une cardiomyopathie dilatée. De plus amples investigations quant au rôle d’Orai1 dans la physiopathologie cardiaque apparaissent donc primordiales. De ce fait, les objectifs de ma thèse sont d’explorer le rôle de la signalisation calcique dépendante d’Orai1 dans le cœur dans des conditions physiologiques et pathologiques grâce à un modèle de souris transgéniques exprimant un mutant non fonctionnel d’Orai1, spécifiquement dans le cœur (dn-Orai1R91W/tTa) et un inhibiteur pharmacologique sélectif, le JPIII. Tout d’abord, nous montrons que les souris dn-Orai1R91W/tTa présentent une fonction cardiaque normale et une homéostasie calcique impliquée dans le couplage excitation-contraction conservée suggérant qu’Orai1 n’a pas de rôle majeur dans le coeur adulte en condition physiologique. Cependant, nous avons démontré une augmentation de l’expression et de l’activité d’Orai1 dans un modèle murin d’hypertrophie cardiaque induite par surcharge de pression, qui serait délétère pour la fonction ventriculaire. Au contraire, l’inhibition fonctionnelle d’Orai1 par manipulation génétique ou par l’outil pharmacologique (JPIII) semble protéger le coeur des dysfonctions ventriculaires au cours de l’hypertrophie. Cet effet bénéfique passerait par une restauration de l’homéostasie calcique et notamment par un maintien de l’expression de la pompe ATPase SERCA2a. Nous avons également mis en évidence que la voie de l’aldostérone/récepteurs aux minéralocorticoïdes modulait l’expression des canaux TRPC1, -C4, -C5 et notamment Orai1 via la protéine SGK1 (Serum and Glucocorticoid-regulated Kinase 1) dans les cardiomyocytes ventriculaires de rat nouveaux-nés. L’activation de cette voie de signalisation pourrait être à l’origine de la surexpression des canaux TRPCs/Orai1 retrouvée au cours de l’hypertrophie cardiaque. Ces travaux décrivent donc Orai1 comme une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de l’hypertrophie cardiaque et de l’IC.