La nécroptose : une nouvelle cible thérapeutique dans la stéatohépatite non-alcoolique

La progression de la NAFLD vers le stade de la NASH est positivement corrélée à la mort des hépatocytes. La nécroptose, une voie de mort programmée, a récemment été identifiée comme un acteur de cette progression. Cette thèse dresse le potentiel des médiateurs de la nécroptose RIPK1, RIPK3 et MLKL comme cibles thérapeutiques de la NAFLD. Méthodes : L’expression hépatique et les concentrations plasmatiques de RIPK1, RIPK3 et MLKL ont été évaluées chez les patients atteints de la NAFLD. Des souris C57/BL6J développant une NAFLD ont été traitées par RIPA-56, un inhibiteur de RIPK1, pendant 12 semaines (PRO) ou 4 semaines (CUR). Des souris Ripk3-/- sous régime CDAA ont été euthanasiées à 32 ou 66 semaines afin de clarifier l’impact de RIPK3 dans le développement de la NAFLD. De plus, des cultures primaires d’hépatocytes humains stéatosiques ont été traités par RIPA-56 ou NSA, un inhibiteur de MLKL. L’invalidation de MLKL dans une lignée hépatocytaire murine AML-12-MLKL-KO a permis d’élucider son implication dans le métabolisme des lipides. Résultats : L’inhibition de RIPK1 entraîne une régulation négative des médiateurs RIPK3 et MLKL dans le foie. La stéatose, la cytolyse hépatique, l’inflammation et la fibrose sont drastiquement diminués (CUR), voire normalisés (PRO). Les expériences in vitro sont en accord avec ces résultats. La lignée AML-12-MLKL-KO et les souris RIPK3-/- ont une respiration mitochondriale et une β-oxydation améliorées. Chez l'humain, l’expression de RIPK3 corrèle positivement avec les scores d’inflammation et de fibrose. Conclusion : Inhiber la voie de la nécroptose empêche le développement de la NASH.