Omic approach to atrial fibrillation

Approche Omique de la fibrillation atriale La fibrillation atriale (FA) est un problème de santé publique majeur dans le monde entier. Le remodelage électrique, structurel et neuronal est sous-jacent à la myopathie atriale. La pharmacothérapie actuelle est souvent inefficace en raison du manque de connaissance de la pathophysiologie de la FA.Pour comprendre comment se réalise le remodelage atrial, une approche Omique qui explore le transcriptome, l'épigénome (méthylome et microOme) et le génome de patients atteints de FA a été réalisée. Parallèlement, le phénotype de vieux rats spontanément hypertendus (SHRs) a été caractérisé et une étude pharmacologique avec la décitabine (5-Aza-2'-deoxycitidine) a été menée. Les patients atteint de FA présentent un profil transcriptomique et d'expression de miRNA alteré dans l'oreillete gauche (OG), soulignant le rôle important d'un processus de "œmorphogénèse de la structure anatomique". L'expression réduite de Pitx2 était inversement corrélée à la taille de l'OG et ne pouvait pas être expliquée ni par le facteur de transcription ni par la surexpression de Smyd2, une cible de miR-519b. Les SHRs, similairement aux observations chez l'homme, ont développé des arythmies dépendantes de l'âge associées au remodelage atrial et ventriculaire gauche. La FA a été trouvée associée à l'hyperméthylation du promoteur de Pitx2 à la fois chez l'homme et chez les SHRs. L'agent hyperméthylant décitabine a amélioré le profil arhytmique de l'ECG et les activités SOD, et la réduction de la fibrose dans le ventricule gauche des SHRs. En utillisant une approche NGS basée sur un panel personnalisé de 55 gènes candidats à la myopathie atriale dans une cohorte de 94 patients atteints de FA, 11 nouvelles variantes faux-sens potentiellement pathogènes impliqués dans le remodelage structurel ont été identifiés. Des études fonctionnelles de ces variants ont débuté. Trois patients sont également des porteurs de variantes dans les gènes connus de FA. Les résultats actuels suggèrent que 1) la régulation épigénétique peut jouer un rôle dans la pathophysiologie de la FA 2) les agents hypométhylants doivent être considérés comme une nouvelle thérapie de la FA 3) une approche Omique peut aider à découvrir de nouveaux mécanismes sous-jacents à la myopathie atriale