Etude des marqueurs de progression tumorale dans les cancers HPV-induits

Les infections à papillomavirus humains à haut-risque (HPV-HR) sont responsables de 100% des cancers cervico-utérins et de 50% des carcinomes de l'oropharynx. Les infections du col utérin sont généralement transitoires et bénignes. Cependant, en cas d'infection persistante, elles peuvent s'accompagner d'une progression vers des lésions (pré)cancéreuses du col utérin. Les facteurs viraux qui favorisent la persistance ou la clairance virale sont encore mal connus. Dans une première partie, nous avons étudié la méthylation des régions 3'L1 et LCR dans des frottis cervico-utérins HPV16+ / cytologie normale, prélevés chez 37 femmes qui présenteront soit une infection transitoire soit une infection persistante avec progression vers une lésion précancéreuse. Nous avons montré que certains îlots CpG présentaient des taux de méthylation différents en fonction de l'évolution ultérieure de l'infection HPV et pourraient être utilisés comme marqueurs prédictifs.Les cancers de l'oropharynx associés à une infection à HPV-HR présentent un pronostic plus favorable que ceux associés à une intoxication alcoolo-tabagique. Les mécanismes responsables de ce meilleur pronostic sont encore mal compris. Dans une seconde partie, nous avons caractérisé le statut HPV dans 202 cas de cancers de l'oropharynx. Au sein des 32 cancers présentant une infection HPV16 active (avec expression des ARNm E6/E7), nous avons étudié la méthylation des régions 3'L1 et LCR et l'intégration du génome viral. Nous avons montré que les niveaux de méthylation de certains sites CpG, notamment des sites de liaison à la protéine virale E2 (E2BS3 et E2BS4) sont fortement méthylés dans les formes épisomales et mixtes mais sont non méthylés dans les formes intégrées pures.Enfin dans une troisième partie, nous avons étudié des marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans des modèles cellulaires et des cancers oropharyngés, en fonction du statut HPV. Une moindre TEM, connue pour être impliquée de façon importante dans les phénomènes d'invasion tumorale, pourrait expliquer le meilleur pronostic associé aux cancers HPV-induits. Nous avons montré que la vimentine, marqueur le plus représentatif de l'acquisition de capacités migratoires et invasives, est plus exprimée dans les cellules tumorales HPV positives que dans les cellules HPV négatives. Le pronostic différentiel observé entre les 2 étiologies des cancers oropharyngés ne serait donc pas corrélé à la TEM.Mots-clés : Cancer, HPV, col utérin, oropharynx, biomarqueurs, méthylation, intégration, TEM.