Altérations génétiques et hétérogénéité tumorale du mésothéliome pleural malin

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare qui concerne 900 cas par an en France et qui affecte la plèvre, la membrane autour des poumons. A ce jour, aucun traitement curatif n’existe pour cette maladie. Le facteur de risque principal est l’amiante et représente environ 80% des cas. L’amiante a été interdite en France en 1997 mais son utilisation est toujours effective dans plusieurs pays en voie de développement. De plus, le mésothéliome étant caractérisé par une période de latence importante entre l’exposition et le développement de la maladie, l’incidence continue d’augmenter en France et dans le monde. Le MPM présente trois types histologiques : épithélioïde le plus fréquent et associé à une meilleure survie, sarcomatoïde, moins fréquent mais avec une moins bonne survie et biphasique, de fréquence et de survie intermédiaire. Cependant, cette classification histologique ne permet pas de refléter toute la complexité de l’hétérogénéité du MPM. En effet, comme beaucoup de cancers, le MPM présente une grande hétérogénéité moléculaire et clinique. Pour mieux la prendre en compte et améliorer la prise en charge des patients, nous avons pour but de caractériser le profil moléculaire à différents niveaux et de faire le lien avec les données cliniques et également la sensibilité à des molécules anti-tumorales. Nous menons aussi des approches fonctionnelles afin de comprendre les mécanismes inhérents à la carcinogénèse mésothéliale. Mon projet de thèse s’inscrit dans la thématique du laboratoire et a permis d’augmenter nos connaissances concernant la génétique de cette pathologie. Tout d’abord, j’ai caractérisé les mutations génétiques dans une série de 266 échantillons tumoraux sur 20 gènes d’intérêt dans le MPM. J’ai ensuite corrélé les profils génétiques aux données histologiques et cliniques et établi des associations entre les mutations de certains gènes et le type histologique ainsi que la survie permettant de mieux décrire l’hétérogénéité du MPM et d’établir des potentiels marqueurs pronostiques.Les données génétiques ont identifiées un gène nommé SETD2 qui a dernièrement été décrit comme muté entre 5 et 8% dans le MPM dans quelques études uniquement. J’ai donc décidé d’étudier la fonction de ce gène dans le MPM. SETD2 est une méthyltransférase responsable de la triméthylation de la lysine 36 de l’histone 3 (H3K36me3). J’ai pu montrer que les mutations dans ce gène dans le MPM mènent à une diminution de la marque H3K36me3. En revanche contrairement à ce qui est retrouvé dans d’autres types de cancer, je n’ai pas établi de lien entre le statut mutationnel de SETD2 et la régulation de l’expression des gènes et de l’épissage, la prolifération, l’instabilité microsatellite, la capacité à réparer les dommages à l’ADN ou la sensibilité aux inhibiteur de Wee1 et de PI3K.Tout au long de ces études, j’ai testé des molécules anti-tumorales dans le but de trouver un lien entre profil moléculaire et sensibilité afin de prédire la réponse à ces inhibiteurs. J’ai notamment testé un inhibiteur de FAK, le défactinib, car il a été suggéré que la sensibilité à cette molécule est prédite par la perte de merlin, la protéine codée par NF2. Ce lien n’a pas été vérifié au laboratoire ni dans d’autres études mais j’ai pu identifier un potentiel prédicteur de la sensibilité à cet inhibiteur. En effet, l’expression de LUM, qui code pour le lumican, une protéine de la matrice extracellulaire est associée avec la sensibilité au défactinib et pourrait donc être un prédicteur à la sensibilité aux inhibiteurs de FAK.J’ai également participé à la caractérisation de l’hétérogénéité tumorale en étant impliquée dans un projet qui a conduit à l’identification d’un nouveau sous-groupe de la classification C1/C2 et dans une nouvelle approche qui a conduit à définir cette hétérogénéité par des gradients moléculaires