Empirical assessment of case-based designs for drug safety alert generation in the French National Healthcare System database (SNDS)

Evaluation empirique d’approches basées sur les cas pour la génération d’alertes de pharmacovigilance à partir du Système National des Données de Santé (SNDS) La France possède une large base de données nationale regroupant les données de liquidation de l’Assurance Maladie, de mortalité et des données hospitalières : le Système National des Données de Santé (SNDS). Celui-ci couvre actuellement la quasi-totalité de la population française de la naissance (ou immigration), au décès (ou émigration), en incluant tous les remboursements de frais médicaux ou paramédicaux. En recueillant de manière systématique et prospective les dispensations médicamenteuses, les événements hospitaliers et les décès, le SNDS est doté d’un fort potentiel pour l’évaluation du médicament en vie réelle. Suite au retrait mondial du rofecoxib en 2004, de nombreuses initiatives visant au développement et à l’évaluation de méthodologies adaptées aux bases de données populationnelles pour la surveillance des risques liés à l’usage du médicament ont vu le jour, en particulier le réseau EU-ADR en Europe (Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions by integrative mining of clinical records and biomedical knowledge) et OMOP (Observational Outcomes Partnership) aux États-Unis. Ces travaux ont démontré l’utilité des approches pharmaco-épidémiologiques pour la détection de signaux de pharmacovigilance. Cependant, le SNDS n’a jamais été testé dans cette optique. L’objectif de cette thèse était d’évaluer de manière empirique, 3 approches pharmaco épidémiologiques basées sur les cas pour la génération d’alerte(s) de pharmacovigilance dans le SNDS : étude cas-population, étude cas-témoins et séries de cas autocontrôlés. Ces approches ont été appliquées à deux événements médicaux d’intérêt récurrents en pharmacovigilance : l’hémorragie digestive haute (UGIB) et l’hépatite aigue (ALI). Le projet a été composé de 4 principales étapes : (1) le formatage des données selon les spécifications du modèle commun de données d’OMOP et la sélection des médicaments témoins positifs et négatifs pour chaque événement d'intérêt ; (2) l’analyse des médicaments témoins sélectionnés en utilisant les 3 approches basées sur les cas, en déclinant chaque approche selon plusieurs variantes (par exemple, en testant différentes fenêtres de risque, stratégies d'ajustement, etc.) ; (3) la comparaison des performances des variantes selon leur aire sous la courbe ROC (AUC), leur erreur quadratique moyenne (MSE) et leur probabilité de couverture ; (4) la sélection de la meilleure variante pour chaque événement d’intérêt et son étalonnage. Sur les 3 approches étudiées, c’est la série de cas autocontrôlés qui a montré les meilleures performances dans UGIB et ALI avec des AUC respectifs de 0,80 et 0,94 et des MSE de 0,07 et 0,12. Pour UGIB, les performances optimales ont été observées lorsque l'ajustement tenait compte des traitements concomitants et lorsque les 30 premiers jours d'exposition au médicament d’intérêt étaient utilisés comme fenêtre de risque. Pour ALI, les performances optimales ont été également obtenues lors de l'ajustement en fonction des traitements concomitants, mais en utilisant une fenêtre de risque correspondant à l’ensemble de la période couverte par les dispensations de médicament d’intérêt. L’utilisation de médicaments témoins négatifs a montré que l’erreur systématique résultant de l’application de l’approche et des paramètres optimaux dans le SNDS semblait faible, mais que les biais protopathiques et de confusion restaient présents. Au total, ces travaux ont montré que les séries de cas autocontrôlées sont à considérer comme une approche adaptée à la détection d’alertes de pharmacovigilance associées à ALI et à UGIB dans le SNDS. Un point de vue clinique demeure toutefois nécessaire pour écarter tout risque de faux positif résultant de potentiels biais résiduels. L’application d'une telle approche à d'autres événements d'intérêt et son utilisation en routine constitueraient des progrès substantiels en matière de pharmacovigilance en France.