Exploiter la thérapie génique ciblant le foie pour traiter des pathologies hépatiques et extra-hépatiques

La thérapie génique ciblant le foie est une technologie innovante qui présente de nombreux intérêts, notamment pour le traitement de maladies monogéniques. Les virus adéno-associés recombinants (rAAV) sont de très bons vecteurs pour exprimer un gène « médicament », en particulier en ciblant le foie. Cependant, l’efficacité de la thérapie génique peut être diminuée dans les situations où l’architecture du foie est endommagée et/ou en prolifération. De même, certaines pathologies nécessitent le traitement du foie mais aussi de tissus connus pour être peu ciblés par les rAAV, tels que les muscles squelettiques et les reins. Dans cette thèse, nous avons développé des approches de thérapie génique ciblant le foie pour trois maladies rares sans traitement curatif afin de relever ces défis. Les glycogénoses de type Ia (GSDIa, mutation du gène G6PC) et de type III (GSDIII, mutation du gène AGL) sont des pathologies qui se caractérisent par une accumulation anormale de glycogène au niveau du foie, associée respectivement à une stéatose ou une fibrose hépatique modifiant l’architecture du foie. De plus, le glycogène s’accumule aussi dans les reins, ce qui mène à une maladie rénale dans la GSDIa, ou les muscles squelettiques, résultant à une perte de la force musculaire dans la GSDIII. Dans un premier temps, nous avons pu confirmer une perte du transgène au cours du temps dans les modèles animaux de la GSDIa et de la GSDIII, probablement en raison du caractère prolifératif des foies et d’un effet de dilution du transgène. Nous avons obtenu une correction à long-terme de la pathologie hépatique de la GSDIa, incluant la prévention du développement de tumeur, grâce à l’utilisation d’un vecteur AAV9 exprimant le gène G6pc sous le contrôle du promoteur hépatique de l’alpha antri-trypsine humaine (hAAT). Pour la GSDIII, nos résultats permettent de mettre en évidence que l’efficacité de la transduction des foies GSDIII n’est pas impactée par la fibrose. Nous avons transduit efficacement le foie, le cœur, mais aussi les muscles squelettiques. Dans les muscles squelettiques, l’expression de la protéine codée par AGL a été augmentée après un prétraitement des animaux par la rapamycine, qui active l’autophagie. Dans la troisième étude, nous avons mis au point une thérapie pour l’hypophosphatémie liée à l’X (XLH), pathologie dans laquelle la surexpression du facteur de croissance du fibroblaste 23 (FGF-23) conduit à une fuite du phosphate dans les urines, et à un défaut de minéralisation des tissus osseux. Plutôt que de cibler les reins ou les os, tissus peu transduits par les rAAV, nous avons ciblé le foie afin d’exprimer et sécréter dans la circulation une molécule capable de se fixer au récepteur du FGF-23 et qui se comportera comme un compétiteur du FGF-23 endogène (cFGF-23). Cette approche a permis de corriger le défaut de minéralisation et la croissance, dans un modèle murin de la pathologie. En conclusion, nous avons développé des approches de thérapie génique utilisant l’AAV pour cibler le foie afin de développer des thérapies pour des pathologies hépatiques et extra-hépatiques rares. Nous avons obtenu une correction du phénotype hépatique pour la GSDIa et la GSDIII. Dans le cas particulier de la GSDIII, nous avons également mis au point une association thérapeutique qui permet une meilleure efficacité de notre stratégie dans les muscles squelettiques. Enfin, nous avons développé une stratégie utilisant le foie en tant que bio-usine, afin qu’il sécrète dans la circulation générale une protéine permettant de corriger un défaut de minéralisation osseux, par une action indirecte sur la physiologie rénale. Ainsi, en nous adaptant au contexte physiopathologique de chaque maladie, la thérapie génique ciblant le foie nous a permis de corriger des pathologies dans lesquelles le foie est endommagé et prolifératif, et dans lesquelles d’autres tissus que le foie sont atteints.