Modifications peroxysomales associées à l'oxyapoptophagie induite par le 7-cétocholestérol et identification de lipides cytoprotecteurs

Le stress oxydant est souvent augmenté dans plusieurs maladies comme des maladies liées à l’âge (maladies cardiovasculaires, maladies oculaires (dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et cataracte), des maladies neurodégénératives (Maladie d’Alzheimer, sclérose en plaques), des maladies inflammatoires chroniques (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)) ainsi que certaines maladies génétiques rares (maladie de Niemann Pick, adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD)). Le stress oxydant peut oxyder différentes molécules, notamment le cholestérol présent dans les membranes lipidiques, et conduire à la formation de dérivés oxydés du cholestérol : les oxystérols. Certains d’entre eux, comme le 7-cétocholestérol (7KC), sont toxiques et peuvent être à l’origine d’un type de mort cellulaire, l’oxyapoptophagie, associant une élévation du stress oxydant, une activation de l’apoptose à des critères d’autophagie. En utilisant des oligodendrocytes murins 158N, ce travail a permis de mieux caractériser, l’oxyapoptophagie induite par le 7KC. La toxicité du 7KC sur les organites cellulaires comme la mitochondrie et le lysosome a été confirmée. Ce travail montre aussi que l’oxyapoptophagie est associée à des modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles du peroxysome. Il a été montré que le 7KC induit une diminution de l’expression et de l’activité de certains transporteurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD3) et enzymes peroxysomales (ACOX1, MFP2, catalase) et favorise une accumulation d’acides gras à très longue chaine (C24:0, C24:1 et C26:0, C26:1) dégradés au niveau du peroxysome. Il a aussi été démontré que certains lipides (α-tocophérol, acide α-linolénique (ALA), acide éïcosapentaénoïque (EPA), acide docosahéxaénoïque (DHA), acide oléique (AO), huile de Lorenzo (acide oléique + acide érucique (4:1)) et le sulfo-N-succinimdyl oleate (SSO)) sont cytoprotecteurs et atténuent fortement l’oxyapoptophagie induite par le 7KC. Ceci permet d’envisager la prévention ou le traitement les maladies associées à des taux élevés de 7KC, en particulier certaines maladies liées à l’âge qui ne disposent pas de traitements efficaces.