Caractérisation des facteurs régulant la différenciation des sous-populations de lymphocytes NKT

Les cellules invariantes Natural Killer T (iNKT) constituent une population unique de lymphocytes T, jouant un rôle clé à l'interface de l'immunité innée et adaptative. Elles expriment un TCR semi-invariant composé d'une chaîne alpha Valpha14-Jalpha18 chez la souris (Valpha24-Jalpha18 chez l'homme) associée aux chaînes Vbeta8, Vbeta7 ou Vbeta2. Contrairement aux cellules T conventionnelles, les iNKT sont sélectionnées par les molécules non classiques du CMH de classe I, CD1d, qui présentent des lipides exogènes ou endogènes. Une fois sélectionnées dans le thymus, elles se différencient en plusieurs sous-populations fonctionnelles, notamment NKT1, NKT2 et NKT17. Ces sous-groupes se distinguent par les cytokines qu'ils produisent, les facteurs de transcription qu'ils expriment, ainsi que par leurs rôles dans l'immunité. Par exemple, les NKT1 sont principalement régulées par le facteur de transcription T-bet et produisent de l'IFN-gamma, les NKT2 sont sous l'influence de GATA-3 et produisent de l'IL-4, tandis que les NKT17, caractérisées par l'expression de ROR gamma t, sont impliquées dans la production d'IL-17 et jouent un rôle crucial dans les réponses inflammatoires et auto-immunes. Dans cette étude, nous avons cherché à comprendre les facteurs et mécanismes régulant le développement des cellules NKT, en particulier les NKT17 ROR gamma t+. Sachant que c-Maf contrôle l'expression de ROR gamma t dans plusieurs types de cellules immunitaires produisant de l'IL-17, notre étude s'est focalisée sur le rôle de c-Maf dans la survie et la différenciation des cellules NKT17. En analysant des souris knockout conditionnelles pour c-Maf, nous avons montré que c-Maf est essentiel à la survie des cellules NKT aux premiers stades de développement et crucial pour la différenciation des NKT17, car ce sous-ensemble est absent chez ces souris. De plus, nous avons découvert que l'expression de c-Maf est influencée par différentes voies de signalisation TGF-beta pendant le développement des cellules NKT et leur différenciation en sous-populations. Nous avons également examiné comment la spécificité du TCR détermine la différenciation des NKT17 en générant des souris transgéniques pour la chaîne beta; d'un hybridome NKT17. Ces souris présentaient une proportion plus élevée de cellules NKT17 dans le thymus et en périphérie, indiquant que la chaîne &beta contribue à la différenciation des NKT17. Fait intéressant, ni la distribution des NKT17 ni l'expression de c-Maf n'ont été altérées chez les souris transgéniques CD1d+/- avec une signalisation TCR réduite. Globalement, notre étude montre que la différenciation des NKT17 dépend à la fois de la chaîne Vbeta et de c-Maf, avec une expression de c-Maf régulée par la signalisation TGF-beta plutôt que par la force du signal TCR.