Replicative senescence-associated oxidative stress and Hog1 activation in telomerase negative Saccharomyces cerevisiae cells

Hog1 et l'homéostasie des télomères durant la sénescence réplicative chez Saccharomyces cerevisiae La sénescence réplicative, le processus par lequel les cellules cessent de se diviser après un certain nombre de divisions, est déclenchée par une réponse aux dommages de l'ADN, qui résulte du raccourcissement des télomères au cours de chaque division cellulaire. Les données obtenues chez différents organismes montrent que les dysfonctionnements mitochondriaux et le stress oxydant sont des caractéristiques de la sénescence réplicative. Cependant, la production et la régulation des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) au cours de la sénescence réplicative chez la levure restent énigmatiques. L'objectif de ma thèse a été de quantifier les niveaux de ROS pendant la sénescence réplicative et de délimiter les voies reliant l'inactivation de la télomérase aux niveaux de ROS en utilisant Saccharomyces cerevisiae comme organisme modèle. J'ai démontré que le stress oxydant augmente pendant la sénescence réplicative chez Saccharomyces cerevisiae. L'orthologue de la MAPK p38, Hog1, s'active au cours de la sénescence réplicative par le biais de sa MAPKK canonique, Pbs2 et contribue à la détoxification des ROS. L’action de Hog1 est indépendante de Mec1, qui participe aussi à la détoxification des ROS. Hog1 semble aussi fonctionner indépendamment du long ARN non codant TERRA. De plus, j'ai établi un rôle indispensable de Hog1 dans le maintien de l'homéostasie de la taille des télomères et montré que la délétion de Hog1 entraine une mortalité cellulaire marquée même en conditions de croissances normales. Mes recherches ont aussi révélé que les processus autophagiques n'ont pas d'impact sur l’établissement de la sénescence réplicative chez S. cerevisiae. Dans l'ensemble, les données obtenues au cours de ma thèse mettent en évidence que le stress oxydant est une caractéristique de la sénescence réplicative chez Saccharomyces cerevisiae et que Hog1 est un acteur clé permettant de relier les télomères et le métabolisme des ROS.