Molecular and Cellular Responses to the Shortest Telomere in Saccharomyces cerevisiae

Réponses moléculaires et cellulaires au télomère le plus court dans Saccharomyces cerevisiae En l'absence de télomérase, le raccourcissement des télomères déclenche la sénescence réplicative, un puissant mécanisme suppresseur de tumeurs. Cependant, ce phénomène est associé à l'instabilité génomique typique du cancer. Les génomes des cellules cancéreuses présentent souvent des réarrangements chromosomiques étendus qui facilitent la progression oncogénique, et il a été démontré que la dysfonction des télomères contribue à ces désordres génétiques. Lorsque les télomères atteignent une longueur critique, ils activent le point de contrôle des dommages à l'ADN et les cellules entrent en sénescence réplicative. Au cours de ce processus, à mesure que les télomères se raccourcissent et perdent leur fonction protectrice, il est supposé qu'il existe un risque croissant de recrutement des mécanismes de réparation des dommages à l'ADN qui pourraient dégrader, fusionner ou recombiner les télomères dysfonctionnels, initiant ainsi l'instabilité génomique. Cependant, la structure des télomères courts versus dysfonctionnels, qui déclenchent soit une sénescence réplicative permanente, soit potentiellement une instabilité génomique, reste une question de longue date. L'objectif de ma recherche de doctorat a été de définir la ou les structures télomériques impliquées dans la transition entre un télomère critique et un télomère dysfonctionnel, et de déterminer leur contribution à la stabilité du génome au moment de la sénescence réplicative chez Saccharomyces cerevisiae. La recherche sur les télomères est intrinsèquement complexe en raison de la variabilité causée par les différences entre les télomères et les variations phénotypiques liées à la sénescence réplicative. Dans ce projet, nous avons utilisé une combinaison d'outils pour aborder l'hétérogénéité et la rareté de l'instabilité génomique liée aux télomères dans le contexte du raccourcissement physiologique des télomères, en reproduisant les premières étapes de l'oncogenèse. Nous avons développé un système appelé FinalCut pour suivre le plus court télomère dans les cellules de Saccharomyces cerevisiae dépourvues de télomérase. En utilisant des analyses des télomères individuels et des cellules individuelles, combinée à la modélisation mathématique, nous avons montré que ce télomère devient dysfonctionnel lorsqu'il atteint une taille critique. Cela est nécessaire et suffisant pour déterminer le début de la sénescence réplicative dans la majorité des cellules. Ensemble, nos résultats soutiennent un modèle où la transition du télomère le plus court vers une dysfonction et sa dégradation en absence de télomérase, servent de lien mécanistique entre le début de de la sénescence réplicative, l'instabilité génomique, et l'émergence des survivants post-sénescence, expliquant ainsi les multiples rôles de la sénescence réplicative dans l'oncogenèse.