Cancers associés au VIH : immunogénomique, immunogénicité et immunothérapie

Les cancers, notamment les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), sont particulièrement fréquents chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Cependant, malgré cette association, les profils moléculaires et immunologiques des CBNPC chez les PVVIH restent encore mal connus. L'avènement des immunothérapies antitumorales, en particulier des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), a révolutionné la prise en charge de nombreux cancers, dont certains touchent fréquemment les PVVIH. Cependant, les PVVIH ont été systématiquement exclus des essais cliniques évaluant l'utilisation des ICI en oncologie. Par conséquent, les données disponibles sur le profil de toxicité de ces traitements et leur impact immunovirologique sur l'infection par le VIH restent limitées. Dans la première partie de ce travail, nous avons comparé prospectivement les caractéristiques immunogénomiques de 27 CBNPC provenant de 15 PVVIH et de 12 patients immunocompétents (IC). Les charges mutationnelles tumorales, les profils moléculaires, le nombre de néoépitopes prédits, ainsi que leur restriction prédite par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I/II étaient similaires dans les deux groupes. Cependant, les réponses T aux néoépitopes, détectées chez 4/11 PVVIH et 5/11 IC, étaient exclusivement dirigées contre des néoépitopes restreints au CMH de classe II chez les PVVIH, tandis que chez les patients IC, la moitié des réponses ciblaient des néoépitopes restreints au CMH de classe I. De plus, un faible nadir de CD4 était associé à l'absence de réponses spécifiques aux néoépitopes chez les PVVIH. Enfin, les microenvironnements tumoraux des CBNPC chez les PVVIH présentaient des proportions plus faibles de neutrophiles et une diminution des marqueurs de la fonction des cellules T. Ainsi, malgré des profils moléculaires similaires, l'infection par le VIH altère gravement les réponses immunitaires antitumorales chez les patients atteints de CBNPC, en particulier celles dirigées contre les néoépitopes restreints au CMH de classe I, ce qui plaide en faveur de l'utilisation d'immunothérapies basées sur les néoépitopes restreints au CMH de classe I dans cette population. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié, à travers une revue systématique de la littérature, et des études dédiées, le profil de toxicité, l'impact immunovirologique (charge virale et taux de CD4), ainsi que l'effet des ICI sur le réservoir et l'immunité anti-VIH chez les PVVIH, dans le cadre d'une stratégie de « shock and kill » visant à éradiquer le VIH. Nos recherches ont montré que le profil de toxicité des ICI chez les PVVIH est comparable à celui observé dans la population générale. De plus, nous avons démontré que les ICI n'ont pas d'effet négatif sur les marqueurs de l'infection par le VIH, comme la charge virale et le taux de CD4. Enfin, notre étude portant sur 32 PVVIH traités par anti-PD1 en monothérapie, a révélé une diminution précoce, modérée et transitoire du réservoir VIH, sans augmentation significative de l'immunité anti-VIH. L'augmentation précoce sous ICI d'autres points de contrôle immunitaires, tels que CTLA4 et TIM3, pourrait expliquer cet impact limité in vivo sur le réservoir VIH et l'immunité antivirale des anti-PD1. Ainsi, l'utilisation des anti-PD1 en monothérapie ne semble pas constituer une stratégie prometteuse de « shock and kill » pour éradiquer le VIH. Au total, nous avons démontré que le VIH altère fortement la réponse immunitaire antitumorale chez les patients atteints de CBNPC, malgré des profils tumoraux moléculaires similaires. Toutefois, l'utilisation des ICI chez les PVVIH n'est pas associée à un risque accru de toxicité et montre une efficacité comparable à celle des patients immunocompétents. Nos résultats soutiennent le développement de vaccins personnalisés ciblant les néoépitopes restreints au CMH de classe I, en combinaison avec les ICI, pour les PVVIH atteints de CBNPC.