Encéphalopathie KCNB1 : du phénotype humain aux modèles poissons-zèbres

Des variants pathogènes de KCNB1, codant pour la sous-unité alpha d’un canal potassique voltage dépendant, ont été rapportés chez des patients avec un trouble précoce du neurodéveloppement. Ces variants ont été associés à des effets perte-de-fonction dans les études fonctionnelles in vitro. L’objectif de cette thèse était d’étudier une cohorte de patients présentant des variants pathogènes de KCNB1 puis d’en rechercher les caractéristiques phénotypiques principales dans des modèles poissons-zèbres. Nous avons pu préciser le spectre phénotypique et génotypique associé à l’encéphalopathie KCNB1, allant d’encéphalopathies développementales et épileptiques (EDE) sévères et précoces à des encéphalopathies développementales avec ou sans épilepsie. Pour modéliser la perte de fonction de kcnb1, nous avons développé un modèle knock-down (KD) et utilisé un modèle knock-out (KO) existant. Nous avons montré que l’inhibition partielle ou total de kcnb1 induisait un trouble précoce du développement, caractérisé par une diminution significative de l’activité prémotrice associée à une augmentation de la susceptibilité aux crises induites par le pentylènetétrazole. Une hyperactivité locomotrice avec modification du pattern de nage était également observée dans le modèle KO, suggérant l’existence d’un phénotype épileptique spontané. Ce travail a permis de mieux comprendre l’encéphalopathie KCNB1, améliorant ainsi la prise en charge des patients et l’information aux familles. La validation des modèles poissons-zèbres se poursuit actuellement afin d’en étudier les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et d’ouvrir la voie au développement de thérapies ciblées.