Nanoparticules multifonctionnelles pour un meilleur ciblage de la thérapie guidée par imagerie

Depuis les travaux pionnier de Hainfeld, plusieurs types de nanoparticules d’or ont été développés pour être utilisés comme agents radiosensibilisants. Dans cette perspective, nous proposons l’utilisation de nanoparticules d’or multifonctionnelles Au@DTDTPA qui outre l’effet radiosensibilisant conféré par le cœur d’or se comportent comme agents d’imagerie médicale pour l’IRM et l’imagerie nucléaire grâce à la complexation d’ions Gd3+ et de radio-isotopes par la couche organique (DTDTPA). Ces nanoparticules qui sont caractérisées par une élimination rénale (un prérequis incontournable pour une utilisation in vivo des nanoparticules non biodégradables) possèdent un réel potentiel pour améliorer la sélectivité de la radiothérapie. Mais la comparaison avec d’autres nanoparticules nous amène à penser que le fort potentiel des NpAu pour la radiothérapie peut être encore mieux exploité. Les objectifs principaux de cette thèse (financée par la Région Franche-Comté et par l’ANR Multimage) ont consisté à mieux comprendre le rôle des nanoparticules Au@DTDTPA dans le contrôle de la croissance tumorale après radiothérapie conventionnelle et de modifier leur comportement in vivo pour une meilleure exploitation de l’effet radiosensibilisant. Les travaux entrepris dans ce cadre ont montré que ces nanoparticules Au@DTDTPA exercent un fort effet radiosensibilisant même dans les conditions proches de la clinique. Ces dernières sont pourtant moins favorables que celles de la MRT qui a été précédemment mise en œuvre pour évaluer le potentiel de ces nanoparticules. Grâce à la fonctionnalisation par la Cyanine-5 (un fluorophore proche-IR) dont les conditions de greffage ont reçu une attention particulière pour une généralisation à d’autres modifications post-synthétiques, nous avons ouvert une voie prometteuse pour la compréhension du rôle de ces nanoparticules au cours de la radiothérapie. Après internalisation cellulaire dont le suivi a été rendu possible par le greffage de la Cyanine-5, les nanoparticules sont localisées au niveau des mitochondries dont la fonction est vitale pour la cellule. Afin d’exploiter pleinement le potentiel radiosensibilisant des nanoparticules après injection intraveineuse, nous avons cherché à améliorer le temps de rétention des nanoparticules dans la tumeur en explorant deux stratégies : (i) le greffage du peptide RGD sur les NpAu pour un ciblage actif de la zone tumorale et (ii) le greffage des NpAu sur des nanofleurs biodégradables de maghémite (Fe2O3) dont la plus large taille devrait retarder l’élimination rénale des nanoparticules d’or. D’après les études de survie réalisées chez des rats portant un gliosarcome (tumeur agressive dans un organe radiosensible, le cerveau) nous avons pu montrer que ces deux approches nous ont permis d’augmenter la durée de vie des êtres vivants atteints de tumeurs cérébrales.