Etude des mécanismes d'agrégation cellulaire tumorale

Les métastases sont responsables de 90% des décès attribués au cancer justifiant qu'une large part des recherches actuelles en cancérologie soit consacrée à l'étude des mécanismes responsables de leur formation. Il a récemment été démontré que des clusters ou agrégats de cellules tumorales circulantes (CTCs) détectés dans la circulation sanguine des patients présentent un potentiel métastatique largement plus important que des cellules tumorales circulantes isolées. Il a également été montré que leur présence est corrélée avec un pronostic péjoratif pour les patients atteints de plusieurs types de cancers d'origine épithéliale. Ces observations ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques prometteuses mais qui nécessitent de mieux comprendre comment se forment et se maintiennent ces clusters. Dans ce contexte notre laboratoire a développé un essai semi-automatisé in vitro basé sur la vidéo-microscopie permettant d'étudier les mécanismes impliqués dans l'agrégation de cellules tumorales dans des conditions ancrage indépendantes. Cet essai a permis de démontrer l'implication de la protéine de jonction adhérente E-cadhérine et des protéines de jonctions desmosomales DSG2 et DSC2 dans l'agrégation de cellules tumorales. L'objectif de mes travaux de thèse a été de poursuivre l'exploration de l'implication des protéines de jonctions intercellulaires de type épithélial dans l'agrégation des cellules tumorales en conditions ancrage-indépendantes et de chercher à identifier de nouveaux régulateurs. Dans un premier temps j'ai pu démontrer et explorer le rôle des jonctions communicantes (ou jonctions gap), ainsi que de la P-cadhérine dans l'agrégation des cellules tumorales mammaires et colorectales. Au cours de la seconde partie de mes travaux, j'ai développé une stratégie basée sur la classification de lignées tumorales selon leur comportement au cours du processus d'agrégation. Afin d'établir les paramètres de cette classification, nous avons exploré les capacités agrégatives de 28 lignées cellulaires tumorales d'origine épithéliale. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une forte diversité de comportement au cours de ce processus et de définir des classes de lignées intégrant les aspects dynamiques du processus d'agrégation ainsi que la structure des agrégats obtenus. La combinaison de cette classification avec les données d'expression aujourd'hui disponibles pourrait permettre l'identification de nouveaux régulateurs originaux de l'agrégation. Nos résultats ont mis en évidence de nouveaux régulateurs de l'agrégation cellulaire tumorale ancrage-indépendante ainsi qu'une large diversité de comportement de différentes lignées cellulaires tumorales. Nos travaux ouvrent ainsi des perspectives vers une meilleure compréhension des mécanismes impliqués, vers l'application à l'étude des cellules tumorales circulantes provenant de patients et également au ciblage thérapeutique de ces clusters.