Traiter l’infarctus du coeur diabétique en ciblant la voie extrinsèque de l’apoptose : étude dans le modèle murin db/db

Introduction : Le diabète est un facteur de risque d'infarctus aigu du myocarde (IDM). Chez les patients diabétiques, le taux de mortalité est 2 à 4 fois plus élevé que chez les patients non diabétiques en raison d'infarctus plus sévères et d'une augmentation des taux de mort cellulaire, en particulier de l'apoptose. Le seul traitement recommandé pour les patients lors de l'IDM consiste à rouvrir l'artère occluse le plus rapidement possible. Cependant, le retour brutal de l'oxygène induit des effets secondaires délétères dans le tissu cardiaque ischémique fragilisé caractérisés par l'apoptose des cellules cardiaques. Parmi les cascades apoptotiques, la voie extrinsèque dépendante du récepteur FAS implique deux protéines adaptatrices, FADD et DAXX, qui couplent le signal extracellulaire à la machinerie intracellulaire des caspases. Dans une étude précédente, notre groupe a montré que l'inhibition spécifique de l'interaction FAS:DAXX, soit génétiquement chez les souris DAXX-DN, soit pharmacologiquement par l'intermédiaire de peptides leurres (Tat-DAXXp), entraînait une puissante cardioprotection. L'injection du peptide Tat-DAXXp a réduit de 60 % la taille de l'infarctus, les taux plasmatiques de troponine I (un marqueur de détresse cardiaque) et la mortalité post-infarctus chez les souris. Concernant le mécanisme d'action, nous montrons que l'inhibition de l'interaction FAS:DAXX réduit de 60% l'apoptose dans ces cœurs traités (caspase 3, caspase8, JNK, Bad,..) et augmente l'activation des voies de survie RISK (ERK1/2 et Akt) (Boisguérin et coll., Cardiovascular Research 2020). Notre hypothèse de travail est que la voie pro-apoptotique du récepteur de mort FAS joue un rôle essentiel dans la pathologie cardiaque de l'infarctus et du diabète. Cibler la voie FAS avec Tat-DAXXp semble donc être une option thérapeutique prometteuse. L'objectif de ce projet de thèse était d'étudier les mécanismes de mort cellulaire dans le cœur de souris diabétiques db/db (diabète de type 2) pendant l'ischémie-reperfusion ex vivo et d'évaluer l'effet cardioprotecteur du Tat-DAXXp. Méthode : Des cœurs de souris mâles (11 semaines) C57BL/6N et BKS-Leprdb/db (noté db/db) ont été soumis à une ischémie régionale de 40 minutes (ligature coronaire) suivie d'une reperfusion d'une heure ex vivo. À la fin du protocole, la taille de l'infarctus et les profils de protéines et de transcrits apoptotiques ont été analysés. Résultats : Cette étude est la première à explorer les cascades apoptotiques intracellulaires dans le cœur diabétique dans des conditions physiologiques et dans les lésions d'ischémie-reperfusion. Nos résultats montrent que le diabète (de type 2) est associé à un taux augmenté de caspase 3 activée, marqueur de l'apoptose, dans les ventricules gauches avec une contribution principale de la voie extrinsèque sans aucune différence dans l'activation de la voie intrinsèque par rapport aux cœurs non diabétiques. Lors de l'ischémie-reperfusion myocardique, une suractivation de la voie FAS-DAXX dépendante dans les cœurs db/db par rapport aux cœurs non diabétiques a été associée à l'augmentation de 37 % de la taille moyenne de l'infarctus mise en évidence dans ces cœurs. Il est intéressant de noter que le peptide Tat-DAXXp a permis de prévenir spécifiquement cette sur-activation et d'exercer un effet cardioprotecteur important par rapport au traitement de la reperfusion seule. Conclusion : cette étude révèle pour la première fois que la voie extrinsèque FAS-DAXX dépendante joue un rôle clé dans la susceptibilité accrue des cœurs de souris diabétiques db/db aux lésions d'ischémie-reperfusion myocardique. Dans ce contexte, le peptide Tat-DAXXp apparait comme une stratégie cardioprotectrice efficace lorsqu'elle est administrée en complément de la thérapie de reperfusion pour améliorer les bénéfices de la réouverture de l'artère coronaire.