Understanding how the host nutrient environment influences the lipid metabolism and survival of Apicomplexa parasites

Etude pour comprendre comment l'environnement nutritionnel de l'hôte influence le métabolisme lipidique et la survie des parasites apicomplexes Le phylum des parasites apicomplexes comprend des pathogènes unicellulaires qui sont à l’origine de maladies telles que la toxoplasmose et le paludisme. La survie de ces parasites obligatoires unicellulaires est intimement liée à leur métabolisme lipidique. Leur anabolisme requiert une combinaison essentielle d’acides gras qui sont obtenu par néosynthèse ou détourné des ressources de son hôte. Les recherches actuelles indiquent que les parasites sont capables de canaliser les flux d’acides gras en provenance de l’hôte vers un mécanisme de stockage pour les utiliser lors du cycle reproductif et pour éviter les effets toxiques d’une accumulation.Mon travail de thèse s’est concentré sur le métabolisme lipidique des parasites Toxoplasma et Plasmodium falciparum au stade tachyzoite de la phase sanguine de leur cycle de vie. J’ai travaillé sur trois familles de protéines ; les acyl-CoA synthétases (ACSs), les phospholipases et les acyltransférases (ATs). En utilisant des méthodes lipidomique et d’analyse de flux métaboliques, nous montrons que ces protéines jouent un rôle clé dans la mobilisation ou la biogenèse des gouttelettes lipidiques. Ce travail indique que l’activité métabolique des parasites dépend de la disponibilité des nutriments pour l’hôte.J’ai confirmé la fonction d’une ACS dans l’activation des acides gras pour permettre leur intégration aux voies métaboliques du parasite. La protéine TgACS1 opère comme un mobilisateur de triglycérols pour fournir une source d’acides gras au parasite en conditions de stress nutritif, comme celles rencontrées lors de la phase extracellulaire du parasitaire.J’ai ensuite étudié une autre ACS, TgACS3 qui est essentielle à la survie du parasite. La fonction de cette protéine est cruciale dans un environnement riche en nutriments pour l’hôte. L’analyse des flux métaboliques a révélé que cette protéine utilise préférentiellement les acides gras libres d’origine exogène, qui sont habituellement redirigés vers la synthèse de triglycérols pour former des gouttelettes lipidiques et la synthèse de phospholipides. Nos deux publications successives illustrent les fonctions diverses des ACS chez le parasite T. gondii et la dépendance nutritive de leurs fonctions dans le métabolisme des triglycérols/gouttelettes lipidiquesEn continuant sur le thème de l’adaptabilité nutritive, j’ai étudié une phospholipase « patatin-like » présente lors du stade schizont chez les parasite P. falciparum. En utilisant des approches lipidomiques, nous avons démontré que cette protéine mitochondriale est responsable de l’hydrolyse du phosphatidylglycérol en acide lysobisphosphatidique. Cet équilibre semble important pour le passage du stade schizont au stade annulaire dans des conditions de carence lipidique. Ce travail illustre l’importance de la balance lyso-phospholipide/phospholipide pour la progression du développement asexuel du parasite ainsi que sa capacité à moduler son métabolisme pour survivre, mais seulement dans un environnement riche en nutriments.La troisième et dernière étude conduite lors de ma thèse explore les fonctions de deux protéines : la glycérol-3-phosphate acyltransférases (TgGPAT) et la diacylglycérol acyltransférases 2 (TgDGAT2), qui sont toutes deux localisées dans le système endomembranaire et le cytoplasme des parasites Toxoplasma. TgGPAT et TgDGAT2 sont essentiels, dans des conditions nutritives différentes, mais jouent toutes deux un rôle primordial dans la synthèse des lipides neutre et notamment pour la synthèse de triglycérols. La déplétion de ces protéines entraine une accumulation d’acides gras libres non-activés qui ne peuvent être intégrés aux gouttelettes lipidiques et deviennent toxiques, entrainant la mort des parasites.