Evaluation des paramètres toxicocinétiques des analogues de bisphénols : développement d'approches de type Relation Quantitative Structure-Activité (QSAR)

Suite aux restrictions de l’utilisation du BPA, les industriels l’ont progressivement remplacé par des molécules de structure analogue. Or, ces substituts ne sont pas encore réglementés et des études toxicologiques indiquent déjà que le potentiel perturbateur endocrinien de la plupart de ces bisphénols (BPs) émergents est comparable à celui du BPA. Dans le but d’éviter toute substitution regrettable, il est nécessaire d’évaluer le potentiel d’exposition à ces substances, afin de contribuer à l’évaluation du risque liée à l’exposition humaine à ces substances. Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse était (1) d’évaluer l’exposition fœtale au BPA, au BPS et au BPF, (2) de déterminer le devenir des analogues structuraux de BPs dans l’organisme en évaluant les mécanismes toxicocinétiques (TK) déterminant l’exposition interne maternelle et l’exposition fœtale de 12 et 15 BPs, et (3) de développer des méthodes QSAR capables de prédire le transfert materno-fetal de ces bisphénols. Tout au long de ces travaux divers développements analytiques ont été réalisés pour répondre aux exigences de chacun de ces objectifs. Dans un premier temps, une méthode de dosage des métabolites glucuronides du BPA, BPS et BPF à l’état de traces avec une limite de quantification de 0,05 ng/mL a été développée et a permis de démontrer la capacité de ces BPs à franchir la barrière placentaire, par la présence de leurs métabolites dans le sang de cordon ombilical. Cela nous a conduit, dans un second temps, à évaluer les mécanismes de transfert placentaire materno-fœtal de quinze BPs sur un modèle ex-vivo de placenta humain perfusé. Deux groupes de BPs ont ainsi été identifiés : les BPs dont le passage placentaire met en jeu un mécanisme de diffusion passive et ceux dont le mécanisme de transfert par diffusion passive est très limité et pourrait impliquer des transporteurs d’efflux. Le fœtus est exposé aux bisphénols via sa mère. Or, une étude précédente réalisée au laboratoire sur un modèle porcin, pertinent vis-à-vis de l’homme pour sa fonction digestive, a montré que l’exposition interne au BPS actif est 250 fois supérieure à celle du BPA, pour une exposition par voie orale similaire. Cette différence a mis en évidence la nécessité de caractériser les paramètres TK déterminant l’exposition interne maternelle. Les douzes BPs de cette étude toxicocinétique, réalisée sur un modèle porcin ont montré de fortes disparités de biodisponibilité orale variant de 1 % pour le BPA à 60 % pour le BPS. Ces résultats TK apportent des informations critiques pour éviter la substitution du BPA, par des BPs hormonalement actifs avec un potentiel d’exposition élevé. Ces différences toxicocinétiques entre des BPs de structure similaire, renforce la nécessité de développer des modèles prédictifs des mécanismes d’exposition. Pour établir la preuve de concept selon laquelle les descripteurs chromatographiques autre que les paramètres de rétention pourraient contribuer finement à la caractérisation du comportement moléculaire dans la biophase, nous avons développé un modèle de type relation structure activité (QSAR) pour prédire le transfert placentaire des BPs. L’élaboration d’une base de données chromatographiques des quinze BPs sur treize colonnes analytiques a ainsi permis de construire et de valider un modèle prédictif du transfert placentaire materno-fœtal des BPs. L’ensemble de ces données TK et le développement de modèle prédictif de l’exposition humaine sont essentiels pour éclairer les décisions des agences réglementaires et aider les industriels à choisir des solutions alternatives au BPA avec pertinence.