Construction d’un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire : aspects pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, physiopathologiques et premier modèle du traitement par la rifampicine

L’un des défis actuels de la lutte contre la tuberculose est de développer un traitement plus court et plus efficace. La modélisation mathématique constitue une approche qui peut nous aider à comprendre les problèmes actuels et favoriser les innovations thérapeutiques. L’objectif de ce travail est de construire un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques. La mise en application du modèle pharmacodynamique a été précédée d’une étude théorique sur l’équation de Hill. Cette synthèse a permis de dégager les bases rationnelles de son utilisation en modélisation pharmacologique. En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en rifampicine dans le plasma et le poumon chez 34 sujets. Le modèle a ensuite été utilisé pour analyser la valeur d’indices pharmacodynamiques corrélés à l’effet chez 10 000 sujets fictifs, par simulation de Monte Carlo. Les résultats indiquent que la dose de standard de rifampicine conduit à des concentrations globalement peu efficaces et pouvant favoriser la résistance bactérienne. Un premier modèle mathématique du traitement de la tuberculose par la rifampicine, incluant un modèle physiopathologique formel, a enfin été construit. Il permet de simuler la dynamique bactérienne du premier jour de l’infection au dernier jour de traitement. L’ensemble des résultats conduit à une remise en question de la dose standard de rifampicine et suggère une nouvelle hypothèse sur les causes de la persistance de Mycobacterium tuberculosis au cours du traitement antituberculeux