Cibler les monocytes inflammatoires par ARNi pour une immunothérapie innovante des maladies autoimmunes

Les monocytes inflammatoires Ly-6Chigh murins, et leurs homologues humains CD14+CD16-, jouent un rôle important dans l'initiation et la persistance des maladies inflammatoires chroniques. Leur action délétère dans ces pathologies a mené au développement de stratégies thérapeutiques visant à les éliminer ou empêcher leur recrutement aux sites inflammatoires. Toutefois, ces méthodes se sont avérées peu spécifiques des monocytes et surtout d'une faible efficacité compte tenu de l'aspect hautement inflammatoire des monocytes. Le besoin de développer de nouvelles stratégies est donc nécessaire. Les objectifs de ma thèse ont donc été dans un premier temps de caractériser in vivo le ciblage spécifique des monocytes inflammatoires par la formulation liposomale DMAPAP. Dans un second temps, l'utilisation de DMAPAP pour formuler des siRNA a permis d'évaluer l'efficacité thérapeutique d'une stratégie basée sur l'inhibition spécifique de gènes jouant un rôle clef dans l'inflammation dans les monocytes inflammatoires. Mon travail a permis de montrer dans un modèle préclinique d'arthrite que l'inhibition de gènes régulateurs de l'inflammation dans les monocytes Ly-6Chigh est une approche thérapeutique efficace permettant d'induire une immunomodulation des réponses pathogéniques des lymphocytes T effecteurs, aboutissant au défaut de recrutement des cellules immunitaires dans les articulations et à une amélioration des signes cliniques. J'ai également validé le transfert de cette technologie ex vivo sur cellules humaines primaires. L'inhibition de gènes clefs dans les monocytes inflammatoires représente donc une stratégie prometteuse pour le développement de futures thérapies dans la polyarthrite rhumatoïde. Par ailleurs, mes résultats confirment le rôle central des monocytes inflammatoires dans les pathologies inflammatoires chroniques.