Μελέτη των γονιδίων και των πρωτεϊνών TACI και ICOS σε ασθενείς με λεμφοπαραγωγά σύνδρομα

Εισαγωγή: Οι υποδοχείς TNFRSF13B/TACI και TNFRSF13C/BAFFR ενεργοποιούν τον NF-κΒ στα νεοπλασματικά Β-κύτταρα προστατεύοντας τα πιθανόν από την απόπτωση. Μεταλλάξεις των γονιδίων TNFRSF13B, TNFRSF13C και ICOS, έχουν ενοχοποιηθεί στην παθογένεση των αντισωματικών ανεπαρκειών και στην εμφάνιση λεμφοϋπερπλασιών. Σκοπός της διατριβής ήταν η μελέτη του TNFRSF13B σε ανοσοανεπαρκούντες ασθενείς και των TACI, BAFFR και ICOS σε ασθενείς με ΧΛΛ. Υλικό και Μέθοδοι: Συλλέχθηκαν δείγματα 53 ασθενών με αντισωματικές ανεπάρκειες, 94 με ΧΛΛ, 30 με NHL και 315 φυσιολογικών μαρτύρων. Η έκφραση TACI και BAFFR σε πρωτεϊνικό επίπεδο ελέγχθηκε με κυτταρομετρία ροής ενώ σε μεταγραφικό επίπεδο με qRT-PCR. Στους ασθενείς με ΧΛΛ μελετήθηκαν προγνωστικοί δείκτες της νόσου, όπως η έκφραση CD38 με κυτταρομετρία ροής καθώς και οι υπερμεταλλάξεις της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών με PCR-sequencing. Στον ορό ασθενών με ΧΛΛ και φυσιολογικών μαρτύρων προσδιορίστηκαν τα BAFF και APRIL. Η λειτουργικότητα του TACI ελέγχθηκε μετά από καλλιέργεια των ΧΛΛ κυττάρων παρουσία BAFF και APRIL. Στους ασθενείς με αντισωματικές ανεπάρκειες έγινε PCR-sequencing του γονιδίου TNFRSF13B, ενώ στα δείγματα ασθενών με ΧΛΛ και φυσιολογικών μαρτύρων έγινε ανίχνευση των πολυμορφισμών TNFRSF13B- P251L, TNFRSF13B- V220A, TNFRSF13C- P21R και TNFRSF13C- Η159Υ. Αποτελέσματα: Γενετικές βλάβες του TNFSRF13B εμφανίζονται σε ανοσοανεπαρκούντες και σε φυσιολογικά άτομα. Τα Β-κύτταρα ΧΛΛ ασθενών εξέφραζαν BAFFR, αλλά με σημαντικά χαμηλότερη ένταση φθορισμού συγκριτικά με τα φυσιολογικά Β-κύτταρα (Median:6,1 IQR:4,6-7,5 vs Median:9,8 IQR:6,7-14,5), p<0,001. Η πλειονότητα των ασθενών με ΧΛΛ παρουσίαζε χαμηλή έκφραση TACI (Median:7,4%, IQR:2,1-20,8), σε σχέση με τους ασθενείς με NHL (Median:31,5, IQR: 9,6-61,8), p<0,001. Στον ορό των ασθενών τα επίπεδα BAFF ήταν χαμηλά και τα επίπεδα APRIL αυξημένα συγκριτικά με τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Δε διαπιστώθηκε συσχέτιση της έκφρασης TACI και BAFFR με την παρουσία αυτοάνοσων εκδηλώσεων, λοιμώξεων ή την πρόγνωση της ΧΛΛ.Συμπεράσματα: Οι μεταλλάξεις του γονιδίου TNFSRF13B δεν είναι αιτιολογικές για την εμφάνιση αντισωματικών ανεπαρκειών. Η χαμηλή έκφραση TACI ισχυροποιεί την υπόθεση προέλευσης του λευχαιμικού κυττάρου από τον Β1-υποπληθυσμό. Το πρότυπο έκφρασης του BAFFR από τα νεοπλασματικά Β-κύτταρα, το καθιστά χρήσιμο δείκτη για τον έλεγχο της υπολειπόμενης νόσου. Τα αποτελέσματα μπορούν να ληφθούν υπόψιν στην περίπτωση αντι-TACI και αντι-BAFFR θεραπευτικών προσεγγίσεων.