Reprogrammation traductionnelle par eIF3 liée à la résistance aux traitements des glioblastomes

La résistance intrinsèque aux thérapies actuelles, conduisant à une rechute quasi systématique des patients, est une caractéristique des glioblastomes multiformes (GBM), la tumeur cérébrale la plus courante et la plus agressive. Comprendre les mécanismes sous-jacents d'une telle tumeur maligne est donc un besoin médical urgent. Il a été démontré par de nombreux travaux que la dérégulation de la machinerie de traduction des ARNm, notamment pendant l'étape d'initiation, contribue à la transformation maligne et à la progression des cancers en partie via une traduction sélective des transcrits spécifiques impliqués dans le développement et la survie des cellules cancéreuses. Mes travaux de thèse se sont concentrés sur le facteur eIF3, un complexe multimérique participant à l'initiation de la traduction et fréquemment dérégulé dans les GBM. Nos travaux montrent que l'expression dérégulée d'eIF3e, la sous-unité (e) du complexe eIF3, dans des régions de GBM spécifiques, impacte la synthèse de protéines nécessaires à la survie des cellules cancéreuses. En particulier, eIF3e restreint l'expression des protéines impliquées dans la réponse au stress cellulaire et augmente l'expression des marqueurs de cellules souches. Nos résultats montrent également que les effets d'activation et de répression d'eIF3e sur la traduction pourraient s'expliquer en partie par un modèle de liaison distinct d'eIF3e, d'eIF3d et de DDX3X (une ARN hélicase) sur les ARNm cibles. Finalement, l'ensemble des données obtenues permettent de mieux appréhender comment l'hétérogénéité intratumorale de l'expression de eIF3 aboutit à l'activation de voies de signalisation propres à chaque région tumorale dans les GBM, notion essentielle à prendre en compte dans l'élaboration de futurs traitements plus ciblés et plus personnalisés pour les patients.