Direct reprogramming of glial cells into induced neurons : A new strategy to repair the injured brain

Reprogrammation de cellules gliales en neurons GABAergiques : une nouvelle stratégie pour la réparation du cerveau lésé La reprogrammation cellulaire directe des cellules non-neuronales en neurones cliniquement pertinents émerge comme une stratégie très innovante pour la régénération cérébrale. Des études antérieures ont montré que les cellules gliales du cortex de souris peuvent être reprogrammées pour générer des neurones excitateurs fonctionnels à la fois in vitro et in vivo, par expression forcée de facteurs de transcription neurogènes. À ce jour cependant, la génération d'interneurones GABAergiques a été moins étudiée, bien que la perte de ces cellules soit impliquée dans un certain nombre de pathologies, dont l'épilepsie. L'objectif de ma thèse est donc de générer des neurones GABAergiques à partir de cellules d'astroglie in vitro et in vivo, et ce faisant, de répondre à un certain nombre de questions restantes dans le domaine.Le premier défi est de parvenir à une reprogrammation in vivo des cellules somatiques résidant dans le cerveau blessé en neurones pleinement fonctionnels, qui acquièrent un phénotype spécifique, s'intègrent fonctionnellement dans les réseaux neuronaux endogènes et modulent l'activité du réseau pathologique avec des effets bénéfiques. Pour répondre à ces questions, j'ai travaillé en collaboration avec ma collègue Célia Lentini pour reprogrammer l'astroglie réactive dans le cerveau en neurones induits par GABAergic (iN) et évalué leur capacité fonctionnelle.Un deuxième défi majeur est de déterminer les processus qui influencent le résultat de la reprogrammation, car il a été observé que des facteurs intrinsèques à la cellule et des facteurs environnementaux contribuent au résultat de la reprogrammation. À cette fin, mes expériences ont cherché à identifier les voies de signalisation qui influencent le processus de reprogrammation; et identifier les interactions cellule-environnement qui pourraient améliorer les résultats de la reprogrammation pour les neurones induits.Enfin, le développement de la reprogrammation directe comme thérapie cellulaire repose sur la traduction réussie des approches de reprogrammation des cellules murines en cellules gliales humaines. Un autre objectif de mes recherches était donc de reprogrammer des cellules humaines primaires en neurones GABAergiques en utilisant l'expression forcée de facteurs de transcription neurogènes en combinaison avec de petites molécules.Mes résultats sont discutés en relation avec l'application de la reprogrammation cellulaire comme approche thérapeutique; et les interactions cellule-environnement qui influencent le processus de reprogrammation.