Disease mechanism and functional redundancy in clarin-mediated hearing and balance disorders

Mécanismes pathologiques et redondance fonctionnelle dans les troubles de l'audition et de l'équilibration liés à des molécules de types tetraspanines, les clarines Le syndrome d'Usher (USH) est la première cause de surdité et de cécité chez l'homme. 3 types cliniques USH (USH1-3) sont définis. La perte auditive des patients de forme clinique de type III n'est pas congénitale, mais progressive, survenant généralement pendant ou après l'adolescence, et la présence de défauts vestibulaires et l'âge d'apparition de la rétinite pigmentaire sont variables. J'ai étudié le rôle de la clarine-1, à l'origine de l'USH3A. Le gène CLRN1 code pour la clarine-1. La caractérisation des souris mutantes Clrn1 a révélé que la clarine-1 est essentielle pour l'organisation structurelle et la fonction des canaux présynaptiques Cav1.3 Ca2+ au niveau de la synapse du ruban des cellules ciliées internes et pour la distribution des récepteurs AMPA postsynaptiques. Le transfert à médiation virale de la Clrn1 intacte dans les souris mutantes clarin-1 dans la cochlée a empêché durablement les défauts synaptiques et l'apparition de la perte auditive. J'ai également exploré le rôle de clarine-2, dont l'absence entraîne une perte auditive. Les souris mutantes clarin-2 présentent une perte auditive progressive et précoce. Nos résultats démontrent un rôle clé pour la clarin-2 dans l'audition des mammifères, fournissant des informations sur l'interaction entre la transduction mécano-électrique et le maintien des stéréocils. Enfin, j'ai étudié les mécanismes compensatoires impliquant les deux clarines qui pourraient cacher des fonctions importantes dans l'oreille interne. L'inactivation de Clrn1 et Clrn2 altère prématurément la fonction vestibulaire, la perte totale de transduction mécano-électrique et les perturbations extrêmes des stéréocils du faisceau de cheveux. Une élucidation supplémentaire des mécanismes par lesquels les deux clarines interagissent, et l'importance de ces interactions dans les systèmes vestibulaire et cochléaire est en cours.