Régulation de la voie autophagique par la Gigaxonine E3-ligase, et implication dans les maladies neurodégénératives

L'autophagie est l'une des voies de signalisation qui maintiennent l'homéostasie cellulaire en condition basale, mais aussi en réponse à un stress. Son rôle est essentiel pour assurer plusieurs fonctions physiologiques, et son altération est associée à de nombreuses maladies, parmi lesquelles le cancer, les maladies immunitaires et les maladies neurodégénératives. Un nombre croissant d'études a établi que la voie autophagique est finement contrôlée. Cependant, très peu est connu sur les mécanismes moléculaires assurant sa régulation mais la famille des E3-ligases joue un rôle primordiale. La Gigaxonine est un adaptateur de la famille des E3 ligases CUL3, qui spécifie les substrats pour leur ubiquitination et leur successive dégradation. Des mutations «perte de fonction» de la Gigaxonine causent la Neuropathie à Axones Géants (NAG), une maladie neurodégénérative sévère et fatale, qui impacte tout le système nerveux et provoque une agrégation anormale des Filaments Intermédiaires (FI) dans l'organisme entier. Grâce à la modélisation de la pathologie dans les cellules de patients et chez la souris, le laboratoire a pu mettre en avant le rôle crucial de la Gigaxonine dans la dégradation de la famille des FIs, à travers son activité d'ubiquitination.Au cours de ma thèse, j'ai étudié les mécanismes de neurodégénerescence de la NAG, et la possible altération de la voie autophagique.Pour cela, j'ai développé un nouveau modèle neuronal de la maladie, à partir de notre modèle murin NAG, qui reproduit la mort neuronale et l'agrégation des FIs retrouvées chez les patients. Pour étudier l'implication de l'autophagie dans la neurodégénérescence, j'ai évalué l'effet de la déplétion de la Gigaxonine sur la formation des autophagosomes, le flux autophagique, la fusion avec le lysosome et la dégradation. J’ai ainsi révélé un défaut dans la dynamique autophagique dans les neurones NAG -/-. Pour déchiffrer les mécanismes moléculaires sous-jacents, j'ai étudié l'effet de l'absence de la Gigaxonine sur différentes régulateurs de la voie. En utilisant des techniques complémentaires, j'ai montré que la Gigaxonine est essentielle pour le turn-over d’un interrupteur autophagique, à travers son activité d’E3-ligase.En conclusion, nous avons identifié un nouveau mécanisme moléculaire impliqué dans le contrôle des premières phases de l'autophagie. Non seulement ces résultats présentent une avancée significative dans le domaine de l'autophagie, ils contribuent également à la compréhension de son dysfonctionnement dans les maladies neurodégénératives, et pourraient générer une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique chez l'homme.