Tolérance et hyperalgésie induites par la morphine : caractérisation de l’interaction physiopathologique entre MOR et FLT3

Bien que les opioïdes représentent la classe d’analgésique la plus efficace, les traitements de la douleur par les opioïdes présentent différents effets indésirables limitant leur efficacité. Le récepteur opioïde  (MOR) exprimé par les neurones des ganglions dorso-rachidiens (DRG) est impliqué dans une partie de l’analgésie induite par la morphine ainsi que dans la tolérance (MIT) et l’hyperalgésie (MIH) induites par la morphine. Toutefois, les mécanismes moléculaires impliqués dans la MIT et la MIH sont sans cesse redéfinis. Les facteurs moléculaires essentiels impliqués dans la transduction du signal du MOR sont encore méconnus, empêchant le développement de thérapies permettant d’améliorer l’efficacité analgésique des opioïdes en évitant leurs effets secondaires. Récemment, notre équipe a démontré le rôle de FLT3 dans le développement et la maintenance des douleurs neuropathiques (NP) après lésion nerveuse. Au vu des mécanismes moléculaires communs entre NP et MIH, nous supposons que FLT3 exprimé par les neurones du DRG module l’analgésie morphinique en interagissant avec MOR. Nous avons découvert que MOR et FLT3 sont colocalisés au niveau du DRG et l’activation de FLT3 induit une MIT et une MIH au travers d’une interaction physique avec le MOR. Des approches in vitro ont révélé l’implication de voies signalétiques FLT3-dépendantes dans la régulation de l’effet inhibiteur de la morphine sur des cellules HEK293T co-exprimant MOR et FLT3. La délétion de FLT3 empêche l’apparition de MIT, de MIH et de potentiation à long terme au niveau spinal chez les murins sans altérer l’effet antinociceptif de la morphine. Le blocage extracellulaire de FLT3 par le BDT001 a permis de mettre en évidence une potentiation de l’effet analgésique morphinique tandis que le test du CPP a révélé un blocage des effets récompensants de la morphine. Sur un modèle de douleur chronique inflammatoire (CFA), le BDT001 peut prévenir la MIT et la MIH induits par le traitement chronique morphinique et est en mesure d’améliorer l’efficacité analgésique morphinique. Ensemble, ces résultats suggèrent une fonction essentielle de l’activité de FLT3 dans la modulation de l’activation du MOR et de ses fonctions.