Synthesis, antibacterial and cytotoxic evaluation of two natural phthalides and their analogs

Synthèse et évaluation de l'activité antibactérienne et cytotoxique de deux phtalides naturels et de leurs analogues Le phénomène de résistance des bactéries aux antibiotiques est désormais associé à une augmentation très importante de la mortalité dans le monde. Il est impératif de trouver des solutions à ce problème de santé publique majeur. L’histoire de la découverte des antibiotiques montre que les produits d’origines naturels constituent un réservoir privilégié pour la découverte de nouveaux composés antibactériens. Parmi ces produits naturels, certains phtalides sont connus pour leurs propriétés antibactériennes intéressantes.Au cours de ces travaux, nous nous sommes demandé si les pharmacomodulations de deux phtalides naturels (la cytosporone E et la paecilocine A) pouvaient améliorer leurs propriétés biologiques afin de se rapprocher de composés antibiotiques performants. Ainsi, nous présentons dans le premier chapitre de cette thèse un état de l’art sur les méthodes de synthèse récentes des phtalides. Dans le second chapitre, nous nous sommes intéressés à la synthèse, aux pharmocomodulations des positions 3, 4 et 6 de la cytosporone E, puis à l’évaluation de l’activité antibactérienne in vitro des composés synthétisés sur diverses souches : S. aureus (dont des souches résistantes aux antibiotiques), E. coli et P. aeruginosa. La cytotoxicité des molécules les plus actives a également été testée sur une lignée de cellules saines pulmonaires. Dans le chapitre 3, nous présentons la synthèse et la pharmacomodulation des positions 3 et 7 de la paecilocine A ainsi que l’évaluation de l’activité antibactérienne des nouveaux analogues synthétisés. Au final, plusieurs analogues de ces deux produits naturels présentent des activités antibactériennes notables sur des souches de S. aureus sensibles et résistantes à la méticilline.La stratégie de synthèse choisie pour préparer nos analogues fait intervenir comme étape-clé un échange halogène-métal, suivi d’une condensation sur un aldéhyde. Cette methode s’est avérée suffisamment flexible pour nous permettre d’introduire diverses pharmacomodulations tant sur la cytosporone E que sur la paecilocine A. Ainsi, la cytosporone E et cinq de ses analogues ont montré une activité antibactérienne significative vis-à-vis de souches de Staphylococcus aureus sensibles et résistantes à la méticiline, tout comme la paecilocine A et trois de ses analogues.En résumé, des nouveaux phtalides antibactériens ont été mis en évidence au cours de ces travaux de thèse.