AP2XI-2 and AP2XII-1 as epigenetic brakes of Toxoplasma gondii merogony

AP2XI-2 et AP2XII-1 : les freins épigénétiques de la mérogonie chez Toxoplasma gondii La toxoplasmose est une infection commune causée par un parasite protozoaire transmis entre les animaux et responsable de nombreuses pertes économiques et de problèmes de santé majeurs. Par exemple, on estime qu'un tiers de la population mondiale est chroniquement infecté par Toxoplasma gondii, l'agent responsable de cette zoonose. Les hôtes intermédiaires, comme les humains, sont infectés par l'ingestion d'eau, de produits frais ou de viande contaminés par des kystes. Toxoplasma présente un répertoire diversifié d'hôtes intermédiaires et il est capable d'établir une infection chronique de longue durée, y compris chez les rongeurs. Les félins sont le réservoir naturel, où la reproduction sexuelle du parasite culmine avec la libération d'oocystes infectieux et résistants dans l'environnement.La plupart des études sur Toxoplasma ont été réalisées sur des stades accessibles in vitro (c'est-à-dire les tachyzoïtes et les bradyzoïtes). Ainsi, on sait encore très peu de choses sur les stades sexuels (Mérozoïtes, Stades Enthero-Epitheliaux, Sporozoïtes). En plus des barrières techniques sous-jacentes à la culture in vitro des stades sexuels, la reproduction sexuelle de Toxoplasma est un événement exclusif aux félidés - ce qui soulève des barrières éthiques concernant l'expérimentation animale. Les stades sexuels des parasites n'ont été observés et décrits que par Ferguson et al en 1997. Récemment, l'étude transcriptomique de Hehl et al (2015) a établi le profil des mérozoïtes comme étant génétiquement distincts des tachyzoïtes. La dernière brique connue de l'édifice a été ajoutée par la caractérisation récente du régulateur principal de l'engagement sexuel de Toxoplasma, MORC. Avec l'histone désacétylase 3 (HDAC3), MORC réduit au silence les gènes spécifiques des stades sexuels en les maintenant dans un état chromatinien répressif. La déplétion aiguë de MORC a été suivie d'une régulation positive des gènes spécifiques des stades sexuels, mais la transition complète des stades n'a pas été atteinte - probablement en raison de l'existence d'un réseau en aval d'épirégulateurs, y compris des facteurs de transcription de type Apetala. En fait, MORC et HDAC3 sont dépourvus de domaines de liaison à l'ADN, mais interagissent fortement avec une douzaine de facteurs de transcription ApiAP2. La première question posée concernait le recrutement de MORC et HDAC3 sur la chromatine. A cet égard, l'interactome MORC/HDAC3 a mis en évidence une douzaine d'AP2 primaires.J'ai émis l'hypothèse que le recrutement de ce complexe répressif à la chromatine et sa liaison à des loci spécifiques dépendent de différents AP2 primaires. Ceux-ci, ainsi que d'autres facteurs (AP2 secondaires et remodeleurs de chromatine) font partie d'un réseau qui régule séquentiellement les différentes étapes de la transition du stade asexué au stade sexuel. Le but de ce projet était de décrire la contribution des ApiAP2s à la régulation MORC:HDAC3 -dépendante de la reproduction sexuelle de Toxoplasma. La question de recherche sous-jacente de ma thèse était donc "quelle est la fonction des AP2XII-1/AP2-XI-2 dans la reproduction sexuelle de Toxoplasma gondii ? ".J'expliquerai ici comment les AP2XI-2 et AP2XII-1 ont été caractérisés comme recruteurs du complexe MORC/HDAC3 et, par conséquent, comme répresseurs de l'engagement sexuel et du développement de T.gondii. Pour la première fois, nous avons pu obtenir des mérozoïtes in vitro entièrement développés, correspondant au stade de pré-gamètes.En surmontant les barrières éthiques et techniques, nos résultats ouvrent la voie à une étude plus approfondie du cycle sexuel de Toxoplasma et ouvrent des portes pour déchiffrer les stratégies de blocage de la transmission et le développement de cibles thérapeutiques potentielles.