Huntingtin proteolysis and toxicity

Clivages de la huntingtine et mécanismes de toxicité La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire autosomique dominante. Elle est due à l’expansion anormale de polyglutamine dans la partie N-terminal de la protéine huntingtine (HTT). Une des étapes clés de la pathologie est le clivage de la HTT pleine longueur en fragments N-terminaux plus petits, contenant l’expansion de polyglutamine, et qui sont toxiques pour les neurones. En effet, les clivages de la HTT mutée génère des fragments N-terminaux (N-ter) de tailles comprises entre les acides aminés 1-105 et 1-586 observés dans des extraits de cerveaux de patients MH post-mortem et dont l’implication dans la mort neuronal est bien caractérisée. Mes travaux de thèse ont visé à modéliser le clivage de la HTT et à évaluer les conséquences sur la survie neuronale.Au cours de ma thèse, j’ai développé un outil permettant de contrôler le clivage de la HTT dans le temps et à des sites spécifiques. J’ai étudié le clivage de la HTT à deux sites stratégiques : les positions clivées par la caspase-6 et par la bléomycine hydrolase/cathepsine Z. A l’aide de cet outil, j’ai montré que le clivage de la HTT confère une toxicité cellulaire qui dépend du profil du clivage. Plus précisément, J’ai décrit une interaction intramoléculaire au sein des domaines de la HTT. Mes résultats indiquent que cette interaction protège les cellules de la toxicité induite par le clivage de la HTT mutée. En effet, les clivages successifs de la HTT annulent cette interaction, ce qui induit la libération des fragments N-ter mutants et provoque la mort cellulaire à l’issue de leur translocation nucléaire. Pour conclure, au cours de ma thèse, j’ai montré que la protéolyse successive de la HTT induit des processus cytotoxiques différents.