Generation of high drug loading amorphous solid dispersions by different manufacturing processes

Génération de dispersions solides amorphes à forte charge en principe actif par différents procédés de fabrication La principale difficulté lors de l'administration orale d'un ingrédient pharmaceutique actif (API) est de garantir que la dose clinique de l’API sera dissoute dans le volume disponible de liquides gastro-intestinaux. Toutefois, environ 40% des API sur le marché et près de 90% des molécules en cours de développement sont peu solubles dans l’eau et présentent une faible absorption par voie orale, ce qui entraîne une faible biodisponibilité. Les dispersions solides amorphes (ASD) sont considérées comme l’une des stratégies plus efficaces pour résoudre des problèmes de solubilité des principes actifs peu solubles dans l’eau et, ainsi, améliorer leur biodisponibilité orale. En dépit de leur introduction il y a plus de 50 ans comme stratégie pour améliorer l’administration orale des API, la formation et la stabilité physique des ASD font toujours l'objet de recherches approfondies. En effet, plusieurs facteurs peuvent influer sur la stabilité physique des ASD pendant le stockage, parmi lesquels la température de transition vitreuse du mélange binaire API-polymère, la solubilité apparente de l'API dans le polymère, les interactions entre l'API et le polymère et le procédé de fabrication. Cette thèse consistait en deux parties qui avaient pour objectif le développement de nouvelles formulations sous forme d’ASD d'un antirétroviral, l'Efavirenz (EFV), dispersé dans un polymère amphiphile, le Soluplus, en utilisant deux procédés différents, le séchage par atomisation (SD) et l'extrusion à chaud (HME). EFV est l’API BCS de classe II de notre choix car c’est un API qui représente un défi pour les nouvelles formulations. En effet, il a besoin d’ASD plus fortement concentrées, pour lesquelles la stabilité chimique et physique pendant le stockage et la dissolution seront essentielles. Dans le but de développer de manière rationnelle les ASDs EFV- Soluplus à forte concentration, la première partie s'est concentrée sur la construction d'un diagramme de phases EFV-Soluplus en fonction de la composition et de la température. Le diagramme de phases a été construit à partir d'une étude thermique de recristallisation d'un ASD sursaturé (85 %m EFV), générée par séchage par atomisation. À notre connaissance, il s'agit de la première étude à présenter un diagramme de phase pour ce système binaire. Ce diagramme de phases est très utile et démontre que la solubilité de l'EFV dans les solutions varie de 20 %m (25 °C) à 30 %m (40 °C). Les ASD de EFV dans le Soluplus contenant plus de 30 %m d'EFV doivent être surveillées pendant le stockage dans des conditions typiques de température. Ce diagramme de phases peut être considéré comme un outil de pré-formulation pour les chercheurs qui étudient de nouvelles ASD d'EFV dans le Soluplus afin de prédire la stabilité (thermodynamique et cinétique). Les ASD préparées par différentes techniques peuvent afficher des différences dans leurs propriétés physicochimiques. La deuxième partie de cette thèse portait sur la fabrication d’ASD par des procédés HME et SD. Cette étude montre clairement que la formation d’ASD est une stratégie de formulation utile pour améliorer la solubilité dans l'eau et la vitesse de dissolution de l'EFV à partir de mélanges binaires EFV-Soluplus. Les procédés de fabrication (HME et SD) se sont révélés efficaces pour générer des ASD dans une large gamme de compositions en EFV. L'optimisation du ratio EFV-Soluplus peut être utilisée pour adapter la libération cinétique des ASD. Le choix d’une charge EFV élevée dépassant la solubilité thermodynamique de l’EFV dans le Soluplus est possible, mais il convient de prendre en compte sa stabilité cinétique dans le temps.