Effects of Carbamazepine, AF‐CX 921, and AF‐CX 1325 on Epileptic Discharges and Seizures in Hippocampally Kindled Rats

Summary: In nine hippocampally kindled rats (5 normal and 4 microcephalic) a comparative study of the antiepileptic effects of carbamazepine, and AF‐CX 921 [(E)‐2‐[(α‐amino)‐phenylmethylene]‐benzo‐[b]‐thiophene‐3(2H)‐one] and its metabolite AF‐CX 1325 [(E)‐2‐[(α‐amino)‐phenylmethylene]‐benzo‐[b]‐thiophene‐3‐(2H)‐one‐1‐oxide], were compared with placebo. The treatment effects were tested 1,2,3,4, and 5 h after drug administration, and the testings were executed twice for each treatment and animal. The following biological parameters were evaluated and statistically analyzed: (1) duration of first AD (AD1); (2) frequency of occurrence of focal spiking (FS) which followed AD1; (3) frequency of occurrence of second AD (AD2) which followed FS; (4) duration of total EEG epileptic activity (AD1 + FS + AD2); (5) frequency of occurrence of convulsive seizures (CS); (6) frequency of occurrence of partial seizures (epileptic behavior, automatisms); (7) and frequency of occurrence of a quiet state of the animal, indicating no behavioral kindling response. All three drugs had clear antiepileptic effects on EEG epileptic activity and clinical seizures in comparison with placebo. The strongest antiepileptic effect was produced by AF‐CX 1325. It reduced AD1 duration to ˜50% of that in the placebo treatment, and was most effective in reducing occurrence of FS to 20% and AD2 to 33% of that in the placebo. It was the only drug that decreased AD2 duration, and total EEG epileptic activity was reduced to <50% of that in the placebo. These EEG results were parelled by clinical effects. Control of CS (73% in the placebo treatment) was best expressed by AF‐CX 1325 (reduced to 18%), followed by AF‐CX 921 (reduced to 21%) and CBZ (reduced to 38%).RESUMENEn 9 ratas previamente condicionadas para el hipocampo (kindled), (5 normales y 4 microcefálicas) se ha realizado un estudio comparativo de los efectos antiepilépticos de la carbamazepina, AF‐CX 921 ((E)‐2‐[α(‐amino)fenilmetileno]‐benzo‐[b]‐tiofeno(‐3(2H)‐ona), y sus metabolitos AF‐CX 1325 ((E)‐2‐[α‐amino)‐fenilmetileno]‐benzo[b]‐tiofeno‐3(2H)‐ona‐1‐oxido), comparándolos con placebo. Los efectos del tratamiento fueron valorados 1,2,3,4 y 5 horas después de la administración de la medicación y se ejecutaron en 2 ocasiones para cada tratamiento y animal. Los siguientes parámetros biológicos fueron evaluados estadísticamente. duración de las primeras postdescargas (AD1); la frecuencia de la aparición de puntas focales (FS) que siguieron a las AD1; 1a frecuencia de la aparición de segundas postdescargas (AD2) que siguieron a las FS; la duración de la actividad epiléptica total en el EEG (AD1 + FS + AD2); la frecuencia de los ataques convulsivos (CS); ls ataques parciales (comportamiento epiléptico, automatismos, EB); y el estado de reposo y tranquilidad del animal que indicaba la falta de respuestas condicionadas del comportamiento (Q). Las tres medicaciones tenían un efecto claro antiepiléptico en la actividad epiléptica del EEG y también sobre los ataques clínicos comparándolas con el placebo. El efecto antiepiléptico más intenso lo produjo la AF‐CX 1325: redujo la duración de las AD1 en un 50% del resultado obtenido con el placebo; fue la más eficaz en la reducción de la aparición de las FS (un 20%) y de las AD2 (33%) comparándoli con los resultados obtenidos con el placebo y fue la única medicación que redujo la duración de las AD2; la actividad epiléptica total del EEG se redujo en menos de un 50% de la conseguida con el placebo. Los resultados del EEG fueron paralelos a los efectos clínicos. El control de las CS (73% con el tratamiento de placebo) se consiguió mejor con la AF‐CX 1325 (reduciéndolas a un 18%), seguida de la AF‐CX 921 (reduciéndolas a un 21%) y de la carbamazepina (reduciéndolas a un 38%).ZUSAMMENFASSUNGBei 9 Ratten, 5 normalen und 4 mikrocephalen, wurde nach dem hippokampalen Kindling eine Untersuchung zum Vergleich der antiepileptischen Wirksamkeit von Carbamazepin, AF‐CX 921 ((E)‐2[α(‐amino)Phenylmethylen]‐benzo‐(b)‐Thiophen(‐3‐(2H)‐1), und seinem Metaboliten AF‐CX 1325 ((E)‐2‐(α‐amino)‐Phenylmethylen)‐benzo (b)‐Thiophen‐3 (2H)‐1‐1‐Oxyd). Die Befunde wurden mit Placebo‐Befunden verglichen. Die Wirkungen der Behandlung wurde 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach Verabfolgung des Medikaments verglichen und die Untersuchungen wurden zweimal für jede Behandlung und jedes Tier durchgeführt. Die folgenden biologischen Parameter wurden beurteilt und statistisch ausgewertet: Dauer der ersten Nachentladung (AD1), Frequenz fokaler spikes (FS), die den AD1 folgten, Häufigkeit der zweiten Nachentladungen (AD2), die den FS folgten, Dauer der gesamten epileptischen Aktivität im EEG (AD1 und FS und AD2), Häufigkeit konvulsiver Anfälle (CS), von Partialanfällen (epileptisches Verhalten, Automatismen, EB) und ein Ruhezustand des Tieres als Zeichen einer fehlenden auf das Kindling folgenden Verhaltensreaktion (Q). Alle drei Medikamente hatten gegenüber Placebo eine eindeutige antiepileptische Wirkung auf die epileptische Aktivität im EEG und die klinischen Anfälle. Die stärkste antiepileptische Wirkung erzielte AF‐CX 1325: Es reduzierte die Dauer der AD1 auf etwa 50% derjenigen bei Placebobehandlung; es war weiter am wirksamsten, die FS‐Häufigkeit auf 20% und die AD2‐Häufigkeit auf 33% des Wertes zu vermindern, der bei Placebobehandlung gesehen wird; außerdem war es das einzige Medikament das die AD2‐Dauer verminderte. Die gesamte epileptische Aktivität im EEG wurde auf weniger als 50% gegenüber dem Placebo‐Versuch vermindert. Diese EEG‐Ergebnisse liefen den klinischen Wirkungen parallel. Die Anfallskontrolle (73% im Placebo‐Versuch) wurde am besten durch AF‐CX‐1325 erreicht (Reduktion auf 18%); ihm folgte AF‐CX 921 (Reduktion auf 21%) und Carbamazepin (Reduktion auf 38%).