Comparison of the intestinal permeation enhancers, SNAC and C₁₀, for oral peptides : biophysical, in vitro and ex vivo studies

Comparaison des promoteurs d’absorption intestinaux, SNAC et C₁₀, pour la délivrance orale de peptides : études biophysiques, in vitro et ex vivo Le caprate de sodium (C₁₀) et le salcaprozate de sodium (SNAC) sont des promoteurs d’absorption (PE) inclus comme composants clés dans les formulations développées pour la délivrance orale de peptides. Plus de 20 essais cliniques réalisés chez l’Homme ont évalués ces formes pharmaceutiques comprenant en quantité majoritaire SNAC ou C₁₀. Cependant, plusieurs propriétés de ces promoteurs font encore débats et sont explorées et comparées dans cette thèse, notamment : (i) leurs interactions avec la molécule active, (ii) leur cytotoxicité, (iii) leur capacité d'amélioration de la perméabilité intestinale et (iv) l'impact sur le mucus intestinal. Les interactions biophysiques entre SNAC ou C₁₀ et l’exénatide se révèlent être de nature similaires, faibles et impactées par l’organisation supramoléculaire individuelle des PEs. Les tests de cytotoxicités combinés au l’High Content Analysis révèlent que SNAC et C₁₀ fluidifient initialement la membrane plasmique des cellules Caco-2. Ils perturbent ensuite l’homéostasie cellulaire générale mais de façon différente. Dans les études de perméabilité, le SNAC diffère du C₁₀ car il n’améliore pas le passage du marqueur FD4 au travers des monocouches de Caco-2. Pour les deux PE, l’augmentation de la perméabilité de marqueurs paracellulaires est confirmée au travers de tissus intestinaux isolés de rat (colon, jéjunum) et de sacs intestinaux non inversés. Seul le SNAC augmente cette perméabilité au travers du tissu gastrique de rat. Des mesures de rhéologie indiquent que la structure gélifiée du mucus intestinal de porc est préservée au contact des PEs. En conclusion, cette thèse révèle de nombreuses similarités entre SNAC et C₁₀ avec de subtiles différences. C₁₀ démontre une puissance légèrement supérieure au SNAC mais ils obtiennent une efficacité et un profil cytotoxique similaire.