Alzheimer's disease neurotoxic peptides : towards a comprehension of their modes of action on model membranes.

Vers une compréhension des modes d’action des peptides impliqués dans la maladie d’Alzheimer sur des membranes modèles. La maladie d'Alzheimer (MA) est une neuropathologie complexe qui constitue la principale forme de démence chez l'être humain. Étroitement associée au vieillissement, elle se manifeste par une perte progressive de la mémoire et des fonctions cognitives. Avec 30 millions d’individus concernés au niveau mondial et des estimations voyant ce chiffre quadrupler d'ici 2050, elle constitue aujourd’hui une menace sociétale majeure. L’atrophie cérébrale observée chez les patients atteints de la MA est la conséquence d’un long processus de neurodégénérescence qui intervient au niveau moléculaire et s’amorce bien avant l’apparition des symptômes. Deux marqueurs histopathologiques ont été identifiés comme étant associés à ce processus : les plaques séniles, composées du peptide Abêta et les dégénérescences neurofibrillaires constituées de la protéine Tau. Ces deux molécules, considérées comme les protagonistes décisifs du développement de la MA, concentrent les recherches afin de mieux comprendre leurs rôles dans le processus neurodégénératif et pouvoir mettre en place des solutions thérapeutiques, inexistantes à ce jour.Un des axes de recherche majeurs se focalise sur l’interaction de ces peptides avec la membrane plasmique. L’occurrence d’un tel phénomène pourrait potentiellement être en cause dans la mort neuronale s’il s’avérait délétère. Il est donc capital d’étudier en détail ces processus afin d’identifier les facteurs qui pourraient conduire Abêta et Tau à endommager l’intégrité des membranes. De nombreux travaux ont démontré que certains lipides pouvaient promouvoir ces interactions. Cependant, les conclusions sont parfois divergentes et un consensus commun reste à trouver quant à leurs rôles.Ce travail de thèse s’est consacré à l’étude des modes d’action du peptide Abêta et d’un fragment clé de la protéine Tau, le peptide K18, sur des membranes modèles, en se focalisant principalement sur l’influence de certains lipides. Afin d’élucider les mécanismes qui régissent ces phénomènes, les processus de solubilisation membranaires ont dans un premier temps été étudiés avec des molécules amphiphiles bien caractérisées : les détergents. Cette étude a permis d’établir que les phénomènes de solubilisation membranaires peuvent varier en fonction de la composition membranaire et démontrer de la sélectivité.Le cœur du projet était de visualiser les effets des peptides amyloïdes Abêta et K18 sur des modèles membranaires, les bicouches supportées, avec pour principale technique d’investigation la microscopie à force atomique. Elle nous a permis d’observer ces phénomènes in situ, en conditions physiologiques et à l’échelle sub-micrométrique. Nous avons pu montrer que la composition membranaire était un facteur pouvant moduler l’interaction avec Abêta. L'étude établit que les domaines lipidiques favorisent les perturbations membranaires induites par le peptide. Il est proposé que des défauts d'empilement lipidiques aux interfaces de ces domaines agissent comme des sites d'adsorption du peptide, menant à la destruction des membranes. En utilisant la même approche, avec des compositions lipidiques plus en adéquation avec Tau, nous avons pu établir que K18 induisait également des effets de solubilisation en fonction de la nature des lipides dans la membrane et des propriétés qui leurs sont associées.Dans les deux cas, nous montrons que les effets délétères que peuvent induire ces peptides se manifestent par des effets comparables à ceux des détergents et sont dépendants de la composition des membranes. L’agrégation des peptides, qui peut conduire à leur fibrillation, n’a également été mise en évidence qu’en présence de certains lipides.Ce travail de thèse apporte de nouvelles informations sur le caractère décisif de la membrane à pouvoir moduler les interactions avec les peptides Abêta; et K18. Par extension aux membranes cellulaires, ces phénomènes pourraient potentiellement être associés aux processus neurodégénératifs impliqués dans la MA.