Rôle de MICAL-2, une cible transcriptionnelle de la β-caténine dans le lignage mélanocytaire

Le mélanome cutané est une tumeur très agressive avec un haut potentiel métastatique. Malgré le développement des thérapies ciblées et de l'immunothérapie, le mélanome reste la forme la plus grave de cancer de la peau. Différentes voies de signalisation ont été impliquées dans la tumorigenèse. En particulier, la voie de signalisation Wnt/β-caténine joue un rôle crucial dans le développement normal et pathologique du lignage mélanocytaire. Elle est impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires (migration, invasion et prolifération) au cours du développement et de l'homéostasie et est couramment dérégulée dans le cancer, y compris le mélanome. Les gènes cibles de la signalisation Wnt/β-caténine sont encore largement méconnus dans le mélanome et le mélanocyte. Des travaux ont été mené au laboratoire afin découvrir de nouveaux effecteurs de β-caténine pour mieux comprendre les fonctions multiples de β-caténine. En utilisant les informations du RNA-Seq obtenus à partir de biopsies humaines, nous avons identifié une signature de gêne cible de 195 gènes différentiellement exprimés, dont certains sont y compris des cibles connues (AXIN2, APCDD1, NKD1, SP5, NOTUM, ZNRF3, CCND1 et PPARD) et d'autres non à partir de la comparaison de la β-caténine activée et non- mélanomes activés. Nous avons sélectionné MICAL-2 au sein de cette signature afin de déterminer sa fonction dans ce lignage. MICAL-2, s'est révélée être une protéine régulatrice clé de l'invasion cellulaire dans plusieurs types de cancers. Elle agit en oxydant la méthionine de l'actine-F, ce qui entraîne sa dépolymérisation. Lors de cette thèse, nous avons montré que la réduction de MICAL-2 diminue la migration, l’invasion, la survie cellulaire dans le mélanome. On a pu identifier des locus de fixation de β-caténine et MITF sur le promoteur de MICAL-2. Le β-caténine activerait l’expression de MICAL-2 tandis que MITF réprimerait directement son expression.