Etude des mécanismes pathogéniques de la maladie de Lesch-Nyhan en relation avec le système dopaminergique chez un organisme modèle, Drosophila melanogaster

L’adénine phosphoribosyltransférase (APRT) et l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) sont deux enzymes majeures impliquées dans le recyclage des purines chez les Mammifères, une voie métabolique essentielle permettant la récupération des bases puriques dérivées de l’alimentation ou de la dégradation des nucléotides. La voie de sauvetage des purines est en effet moins coûteuse en énergie que la voie de synthèse de novo et son dysfonctionnement induit diverses pathologies. En particulier, des mutations héréditaires supprimant l’activité de l’HGPRT sont associées à la maladie de Lesch-Nyhan (MLN), une pathologie infantile rare liée à l’X caractérisée par une hyperuricémie et de graves troubles neurocomportementaux tels que dystonie, spasticité et automutilations. Des études ont montré que les patients présentent une diminution significative des taux de dopamine dans les ganglions de la base, sans que l’on comprenne clairement le lien entre la neurotransmission dopaminergique et l’absence d’activité de l’HGPRT. L’objectif de cette thèse a donc été d’étudier la relation entre le sauvetage des purines et le système dopaminergique chez un organisme modèle, la drosophile, afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la MLN. La drosophile n’a pas d’homologue de l’HGPRT, ce qui suggère que l’homologue de l’APRT, désignée Aprt, est l’unique enzyme de recyclage des purines chez cet organisme. Nos travaux montrent que des drosophiles mutantes déficientes en Aprt présentent des défauts physiologiques en partie comparables à ceux associés à l’absence d’HGPRT chez l’Homme, notamment un taux élevé d’acide urique ainsi que des altérations des marqueurs dopaminergiques et des troubles neurocomportementaux. A l’inverse, des perturbations génétiques du système dopaminergique induisent une diminution de l’expression et de l’activité de l’Aprt. Nos résultats confirment ainsi la conservation d’un lien physiologique entre le recyclage des purines et le système dopaminergique chez la drosophile, et indiquent de plus que cette régulation fait intervenir la signalisation adénosinergique. Ce nouveau modèle pourrait donc s’avérer utile à terme pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant d’améliorer le traitement de cette maladie dramatique.