Mécanismes de mort cellulaire dans le décollement de rétine : vers des thérapies neuroprotectrices

Le décollement de rétine (DR) est la séparation de la rétine neurosensorielle de l'épithélium pigmentaire rétinien. Il se caractérise par une accumulation de liquide sous-rétinien et une mort des photorécepteurs dès 12 heures qui conduit à une altération irréversible de la vision. La chirurgie vitréo-rétinienne moderne permet la ré-application anatomique de la rétine dans la plupart des cas. Cependant, la récupération visuelle est limitée, et la moitié des patients auront une acuité visuelle inférieure à 4/10. La protection des photorécepteurs est donc essentielle pour améliorer la récupération fonctionnelle après DR, d'où l'intérêt de chercher des molécules neuroprotectrices adjuvantes à la chirurgie. De plus, le DR expérimental constitue un modèle de dégénérescence rapide des photorécepteurs bien corrélé à la pathologie chez l'homme, qui implique plusieurs mécanismes de mort cellulaire favorisant ainsi l'étude des stratégies neuroprotectrices. Des travaux antérieurs ont démontré que l'excès de fer participe à la mort des photorécepteurs dans plusieurs maladies dégénératives de la rétine. Nous avons donc évalué dans un premier temps, le fer en tant que cible thérapeutique dans le DR. Nous avons mesuré une concentration de fer et un pourcentage de saturation de la transferrine, protéine endogène capable de transporter le fer en excès, plus élevés dans le vitré de patients atteints de DR que de patients témoins. Une plus haute concentration en fer était corrélée à une moins bonne récupération visuelle postopératoire. Dans des modèles murins de DR ex vivo et in vivo, où le fer induisait une nécrose immédiate et une apoptose retardée, la transferrine protégeait contre les deux types de mort cellulaire. Par séquençage d'ARN, les voies impliquées dans les effets neuroprotecteurs de la transferrine, au-delà de ses propriétés comme chélateur du fer, ont été identifiées. Dans un deuxième temps, nous avons exploré la biodisponibilité oculaire chez des patients atteints de DR et les propriétés neuroprotectrices chez l'animal d'une autre molécule candidate, l'acide ursodésoxycholique (UDCA), un acide biliaire commercialisé pour le traitement de la cholestase hépatique. L'acide tauro-ursodésoxycholique (TUDCA), le conjugué taurinique d'UDCA, a précédemment montré des effets neuroprotecteurs dans un modèle de DR in vivo. Cependant, à la différence d'UDCA, TUDCA n'est pas commercialisé sous forme galénique, retardant son évaluation clinique. Nous avons observé qu'UDCA administré oralement en préopératoire chez des patients atteints de DR, traversait la barrière hémato-rétinienne en fonction de l'étendu de sa rupture. Des concentrations plus élevées d'UDCA dans les liquides oculaires des patients étaient corrélées à une meilleure récupération visuelle postopératoire. UDCA, aux concentrations retrouvées dans les liquides oculaires de patients, diminuait l'apoptose et la nécrose dans trois modèles ex vivo de DR chez le rat. En conclusion, en utilisant une stratégie de recherche translationnelle, nous avons exploré deux potentiels adjuvants thérapeutiques à la chirurgie de DR, ouvrant également des perspectives d'utilisation dans d'autres maladies dégénératives de la rétine.