Single cell multi-OMICS analysis of Treg biology in cancer

Analyses multi-OMIQUES à cellule unique de la biologie des Tregs dans le cancer Les cellules T régulatrices (Treg) FOXP3+ jouent un rôle important dans l'inhibition de l'immunité contre le cancer, mais suppriment également l'auto-immunité. Le développement de thérapies ciblant les Tregs dans le cancer nécessite une caractérisation plus approfondie des populations de Tregs spécifiques aux tumeurs et des mécanismes qui conduisent à l'accumulation de Tregs dans les tumeurs. Pour explorer ces questions, nous avons réalisé un séquençage à cellule unique de l'ARN, du récepteur des cellules T (TCR) et des régions accessibles de la chromatine (ATAC) sur des cellules T CD4+ conventionnelles (Tconv) et des Tregs triés à partir de sang, de ganglions lymphatiques drainant les tumeurs (GL) et de tumeurs provenant des mêmes patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cela a révélé une grande diversité parmi les populations de Tregs et de Tconvs provenant des différents tissus. Nous identifions également une population spécifique de Tregs fonctionnels, associés à la tumeur et présentant une expansion clonale (FT-Treg) qui s'accumule dans les tumeurs et qui est enrichie en Tregs présentant une signature d'activation récente du TCR. Les gènes différentiellement exprimés entre les FT-Tregs et toutes les autres populations ont mis en évidence un ensemble de gènes spécifiquement enrichis dans les FT-Tregs qui peuvent être utilisés pour cibler les FT-Tregs tout en préservant les Tregs dans les tissus sains. Cette stratégie thérapeutique devrait réduire le risque d'auto-immunité indésirable. Un brevet protégeant ces résultats a été cédé sous licence à Egle therapeutics, une nouvelle start up liée à notre équipe. Nous décrivons également des modèles d'expansion clonale spécifiques aux tissus des différentes sous-populations de Tregs et de Tconvs effecteurs ; la migration entre la tumeur et les GLs de clones de Tregs et de Tconvs partageant les mêmes TCR, et la transition entre différents états de groupes de cellules T spécifiques, incluant la conversion Tconv/Treg. Les résultats de scATAC-seq permettent de mieux définir les différents groupes de cellules T et d'identifier une nouvelle population de Tregs "progéniteurs" enrichie dans le GL, qui alimente potentiellement les Tregs tissulaires et les cellules T présentant des caractéristiques folliculaires (Tfh). Dans l'ensemble, ces résultats enrichissent nos connaissances de base sur la diversité cellulaire, transcriptomique et épigénétique des cellules T CD4+ dans les tumeurs et en particulier dans les GLs, et fournissent de nouveaux candidats pour le ciblage thérapeutique des Tregs tumoraux chez les patients.