Des sporochartines à la formation de cyclohexénones par catalyse à l'or

Ce travail de doctorat porte sur l'étude synthétique des sporochartines, une nouvelle famille de substances naturelles découvertes à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) en 2017 et obtenue à partir d'un extrait du champignon Hypoxylon monticulosum CLL-205. Ces nouveaux composés présentent de bonnes activités cytotoxiques vis-à-vis des souches cancéreuses HCT-116, PC-3, et MCF-7. De plus, ces composés sont également capables d'inhiber les hyaluronidases (HAase) avec une activité comparable à la glycyrrhizine. L'objectif a été de réaliser l'hémisynthèse de ces composés afin de valider leur voie biosynthétique. La stratégie de synthèse, pour la construction du motif spiranique des sporochartines, repose sur une réaction de Diels-Alder entre le sporothriolide et le trienylfuranol A. Le sporothriolide est un composé disponible à l'ICSN obtenu par fermentation (équipe de J. OUAZZANI). Le trienylfuranol A a été décrit récemment dans la littérature comme un métabolite secondaire et isolé à l'état de trace. Afin d'étudier les réactions de cycloaddition entre ces deux métabolites, nous avons développé deux stratégies de synthèse du trienylfuranol A sous sa forme optiquement pure. La première est une synthèse diastéréosélective reposant sur une étape clé de formation d'un cycle furanique dans une réaction d'addition umpolung catalysée par les phosphines. La seconde stratégie repose sur une synthèse racémique dans laquelle sera proposé un dédoublement des deux énantiomères pour l'accès au trienylfuranol A sous sa forme énantiopure. Disposant ainsi du sporothriolide et du trienylfuranol A, sous leurs formes énantiomériquement pures, des réactions de Diels-Alder entre ces deux composés ont pu être réalisées. La distribution relative des sporochartines formées lors des réactions de Diels-Alder montre une parfaite corrélation avec celle obtenue à partir de la culture du champignon Hypoxylon monticulosum CLL-205 et nous a permis de confirmer qu'une réaction de Diels-Alder, pour la formation du squelette spiranique, est impliquée dans la voie de biosynthèse de ces composés.Au cours de l'une de ces synthèses, lors d'une étape d'hydratation sélective d'une triple liaison sur un composé di-ynique, nous avons observé qu'il était également possible de réaliser une séquence tandem double hydratation/cyclisation pour conduire à des cyclohexénones tétra-substituées grâce notamment à l'utilisation de complexes d'or (I). La seconde partie de ce travail de doctorat porte sur le développement de cette méthodologie de synthèse et de son champs d'application.