Dynamics of nodes of Ranvier assembly during myelination and remyelination in the central nervous system

Dynamique de formation des nœuds de Ranvier au cours de la myélinisation et de la remyélinisation dans le système nerveux central La conduction saltatoire des potentiels d’action le long des fibres myélinisées repose sur de petits domaines axonaux enrichis en canaux sodiques voltage-dépendants, les nœuds de Ranvier. Bien que l’architecture moléculaire des nœuds de Ranvier ait été décrite, la nature des signaux conduisant à leur formation dans le système nerveux central (SNC) est peu connue. Différents travaux suggèrent que cette formation nécessite la synergie de plusieurs mécanismes complémentaires. Néanmoins, la dynamique d’assemblage des nœuds de Ranvier et l’importance relative des différents mécanismes impliqués reste à identifier. Les mécanismes de réagrégation nodale durant la remyélinisation et leur potentiel impact sur la réparation sont par ailleurs à ce jour inconnus. Durant ma thèse, j’ai étudié la dynamique de formation des nœuds de Ranvier dans le SNC au cours de la myélinisation et de la remyélinisation. Mon principal projet a visé à la caractérisation des mécanismes intrinsèques participant à l’assemblage de structures nodales précoces (prénoeuds) et leur régulation. Pour ce faire, j’ai suivi le transport axonal des protéines nodales couplées à des marqueurs fluorescents par vidéomicroscopie dans un modèle in vitro de culture de neurones d’hippocampe. Nos résultats ont montré i) l’existence d’un co-transport antérograde, suggérant qu’un pré-assemblage partiel du complexe nodal pourrait précéder l’adressage à la membrane axonale; ii) que KIF5A et C, membres d’une famille de moteurs moléculaires antérogrades, les kinésines, jouent un rôle synergique dans le transport des marqueurs nodaux, de même qu’un des partenaires du complexe des dynéines, impliqué dans le transport axonal rétrograde; iii) que β2Nav pourrait jouer un role initiateur sur l’assemblage des prénoeuds. Enfin, nous nous sommes intéressés au devenir des prénoeuds au cours de la myélinisation et avons montré qu’ils participent à la formation des nœuds de Ranvier matures et qu’ils pourraient jouer un role dans le guidage de la myélinisation. Dans un second temps, mon travail de thèse a consisté à caractériser les mécanismes de reformation des nœuds de Ranvier après démyélinisation en utilisant une approche ex vivo. J’ai tout d’abord montré que la réagrégation nodale pouvait précéder la remyélinisation, en accord avec ce qui a été observé précédemment sur des tissus de patients atteints par la sclérose en plaques. Enfin, j’ai participé à la caractérisation de l’interaction entre cellules microgliales et nœuds de Ranvier par imagerie en temps réel, ce qui devrait nous permettre d’accroître notre compréhension sur l’impact potentiel de cette interaction sur les processus de réparation myélinique à la suite d’une démyélinisation.