Modulation médicamenteuse des calcifications valvulaires dans un modèle ovin de xénogreffe aortique

La sténose valvulaire aortique (SVA) est la valvulopathie la plus fréquente et la plus létale dans la population âgée dans les pays à revenu élevé. La physiopathologie des calcifications valvulaires aortiques est complexe et multifactorielle, s’apparentant dans beaucoup d’aspects à l’athérosclérose et dans laquelle le rôle des cellules interstitielles de valves (VIC) est central. En l’absence de traitement médicamenteux efficace, le recours à un traitement invasif (remplacement valvulaire chirurgical ou cathétérisme interventionnel) en cas de SVA serrée et/ou symptomatique est inévitable, induisant une autre problématique représentée par la durabilité limitée des bioprothèses valvulaires implantées et qui sont toutes d’origine animale. L’objectif des travaux présentés est de tester in vivo l’effet de la modulation des calcifications valvulaires aortiques par une molécule de la famille des rétinoïdes, la trétinoïne, en se fondant sur des résultats probants de la modulation de voie de l’acide rétinoïque sur les VIC saines et pathologiques in vitro. Un modèle grand animal de remplacement valvulaire aortique a été utilisé : il s’agit d’implanter une valve aortique porcine fraîche sous circulation extracorporelle en position pulmonaire chez l’agneau (20 kg) et de suivre l’évolution des calcifications valvulaires de la xénogreffe valvulaire (dont la calcification est attendue en l’absence de traitement). Vingt huit spécimens ont été opérés, comprenant un groupe Contrôle et un groupe Trétinoïne traité de manière bijournalière par voie orale pendant 4 mois. Le début de l’expérience a été marqué par une mortalité animale immédiate ou précoce très élevée (7/14 soit 50%) liée à la fragilité du modèle. La première partie des travaux a été en9grande partie consacrée à optimiser le modèle animal par des modifications de la technique chirurgicale et de la circulation extracorporelle, permettant la survie de la totalité des 12 derniers sujets jusqu’au terme des 4 mois d’étude. Enfin, un effet inhibiteur modéré de la trétinoïne sur les calcifications valvulaires des xénogreffes a été mis en évidence aux niveaux échocardiographique, histologique et protéique. En conclusion, le remplacement valvulaire sous circulation extracorporelle chez l’agneau de petit poids est réalisable mais très délicat. De plus, la modulation de la voie des rétinoïdes semble être une piste prometteuse pour le ralentissement de la dégénérescence des bioprothèses valvulaires.